原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，其特征是血小板计数＜100×109/L，目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率为（2～10）/10万[1]。ITP患者临床表现各异，主要症状是出血，严重程度可以是无症状，也可以是致命性出血。一线治疗主要是糖皮质激素，但部分患者常面临治疗失败或复发。
在对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP患者的进一步治疗中，具有快速升板优势的促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）提供了新的选择。作为第二代长效TPO-RA，罗普司亭在ITP领域的疗效和安全性得到了多项研究的证实。然而，临床实践中药物的选择可能受到各种因素的干扰，医生和患者可能存在用药疑惑。
Q：近年来，多种TPO-RA药物被国内外指南推荐用于ITP治疗，您在ITP领域经验丰富，能否请您结合研究进展谈谈TPO-RA在ITP领域的治疗地位？
A：ITP是常见的出血性疾病，多种治疗药物的长期反应率难以取得理想效果。一线药物糖皮质激素治疗ITP的初始有效率为70%～80%[2]，但在糖皮质激素减量或停药的过程中，大部分患者出现复发。作为ITP二线治疗药物，抗CD20单抗的长期反应率为20%～25%[1]。在ITP临床需求未被满足的情况下，不同作用机制的创新药不断涌现。
TPO-RA如罗普司亭通过激活巨核细胞上的TPO受体，刺激血小板生成，成为《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》主要推荐的二线治疗药物[1]，并在临床得到了广泛应用。TPO-RA治疗ITP一般1～2周起效，多数一线或多线治疗无效的慢性ITP患者经TPO-RA治疗后血小板计数增加[3,4]。其中罗普司亭持续应用可维持长期疗效，还可提高ITP患者的生活质量，并降低患者的疲劳程度[5,6]。
Q：ITP治疗药物能提升患者的血小板计数，稳定病情，也可能会引发药物不良事件，能否请您结合临床经验谈谈TPO-RA药物的安全性？
A：TPO-RA总体安全性良好，不同类型TPO-RA的不良事件发生率及严重程度有所不同。总体而言，TPO-RA可能引起以下不良事件[3]：
①肝毒性：患者主要表现为肝转氨酶升高。亚洲人种多见，多为轻度，停药后可恢复。②血栓/栓塞风险：使用TPO-RA治疗的患者动、静脉血栓事件的发生率是未接受TPO-RA治疗患者的2～3倍。血栓多发生于TPO-RA治疗后一年，有血栓/栓塞风险因素的患者为高发人群。③中和性抗体生成：绝大多数仅为药物结合抗体，不影响药物疗效。极少数为药物中和抗体，导致血小板应答丢失。④骨髓纤维化：骨髓纤维化与所应用的TPO-RA种类、剂量和疗程无关，多数患者停用TPO-RA后骨髓纤维化可逆转。
Q：多数ITP患者需长期用药，药物安全性是关注的重点。罗普司亭是常见的TPO-RA药物，能否请您结合临床研究及用药经验谈谈该药在ITP领域的安全性？
A：罗普司亭可快速、持续提升ITP患者的血小板计数，在TPO-RA中有较大的安全性优势。首先，罗普司亭是一种Fc肽融合蛋白，与内源性TPO氨基酸序列没有同源性，在III期临床研究中未发现中和性抗体产生。一项免疫原性研究显示，在接受罗普司亭治疗的ITP患者中未观察到针对内源性TPO的中和性抗体[7]。其次，罗普司亭通过内皮细胞上的新生儿Fc受体回收而被网状内皮系统清除，不经肝肾代谢，肝毒性风险低。不仅如此，罗普司亭不增加血栓发生的风险。一项汇总分析纳入13项罗普司亭在ITP领域应用的临床研究，结果显示，ITP患者接受罗普司亭治疗、安慰剂/标准治疗的最长时间分别为5年、2年，罗普司亭和安慰剂/标准治疗组之间的血栓事件总体累积风险没有差异[8]。
除此之外，罗普司亭的不良事件的严重程度较轻，在众多TPO-RA中的严重不良事件风险相对更低。日本一项III期临床研究显示，罗普司亭组的不良事件发生率与安慰剂组相似，而且所有治疗相关事件均为轻度，无严重治疗相关事件[9]。欧美一项Ⅲ期临床研究评估了罗普司亭在脾切除和非脾切除的ITP患者中长期应用的疗效和安全性。就安全性而言，在接受罗普司亭治疗的脾切除和非脾切除ITP患者之间，安全性特征没有差异，而且几乎所有的不良事件都为轻度至中度[10]。一项网状meta分析比较了不同TPO-RA（罗普司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕）在成人ITP中的安全性，根据累积排序概率曲线下面积（SUCRA）排名，罗普司亭的严重不良事件风险相对更低[11]。
Q：提升合理用药水平，保障医疗质量安全和人民健康权益一直是临床用药遵循的基本原则。您认为可以采取哪些措施提升我国ITP患者的用药安全性？
A：多数ITP患者治疗后会复发，在疾病全程中可能会使用多种药物。除关注药物疗效外，用药安全性同样值得注意。
第一，保障重点人群用药安全。医疗机构应针对老年人、儿童、孕产妇、合并血栓风险因素如心血管疾病等特殊人群，强化用药安全管理。在TPO-RA治疗前建议对患者进行血栓/栓塞的风险评估，为其制定个体化治疗策略。为避免血栓风险，建议重组人血小板生成素（rhTPO）治疗期间PLT≥100×109/L时暂停给药，罗普司亭治疗期间PLT≥150×109/L时暂停给药，口服TPO-RA在PLT≥250×109/L时暂停给药。对于合并血栓风险的患者，可降低停药的血小板计数阈值[3]。此外，血栓多发生于TPO-RA治疗后一年，用药1年后建议加强血栓检查，必要时完善颈部、四肢动静脉彩超检查等。
第二，联合用药。TPO-RA或可联合具有血栓预防效果的药物，在保障疗效的同时进一步提高用药安全性。
参考文献：
1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液学杂志,2020,41 (08): 617-623.
2. 侯明. Chinese Journal of Hematology, 2017, 38(5): 375.
3. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液学杂志, 2023, 44(7) : 535-542
4. Karina Yazdanbakhsh. Blood (2016) 128 (6): 750–751.
5. Steurer M, et al. Eur J Haematol. 2017;98(2):112-120.
6. Ionova T. EHA Library. Jun 10, 2022; 359160; PB2308.
7. Jawa V, et al. Ann Hematol. 2010;89 Suppl 1(Suppl 1):75-85.
8. Rodeghiero F, et al. Eur J Haematol. 2013;91(5):423-436.
9. Shirasugi Y, et al. Int J Hematol. 2011 Jul;94(1):71-80.
10. Kuter DJ, et al. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403.
11. Deng J, et al: Front Pharmacol. 2021 Jul 28;12:704093.
