A: 索乐匹尼布作为一种选择性的口服SYK抑制剂，通过抑制SYK活性，干扰B细胞受体与Fc受体的信号传导，进而减弱免疫反应。特别是针对B细胞和巨噬细胞1、2，索乐匹尼布展现出了双重作用机制。

SYK抑制剂与血小板生成素/促血小板生成素受体激动剂（TPO/TPO-RA）机制有所区别，TPO/TPO-RA主要模拟或强化TPO的作用，以促进血小板的生成。具体来说，TPO通过与TPO受体（c-MPL）结合，促进骨髓中巨核细胞的分化和成熟，进而增强血小板的生成；而TPO-RA则通过激活c-MPL，直接刺激骨髓内巨核细胞，从而产生更多的血小板3、4。由于TPO/TPO-RA的上述机制，使得它们能快速增加血小板的生成，应用后血小板计数会迅速上升，可能导致PLT曲线的较大波动。SYK抑制剂并不直接刺激血小板的生成。它通过抑制免疫系统中B细胞和Fc受体的信号传导，减少了抗体介导的血小板破坏，从而逐步提升血小板计数，因此索乐匹尼布治疗的PLT曲线表现相对平稳5。

利妥昔单抗等抗CD20抗体则主要通过与B细胞表面的CD20分子结合，介导B细胞的凋亡和清除。鉴于B细胞是产生抗体的主要细胞类型，因此减少B细胞数量能降低自身抗体的产生，从而减少血小板破坏。而SYK抑制剂则直接作用于免疫信号通路，特异性较高，对B细胞和巨噬细胞产生作用，减少血小板损失，提高血小板计数。与广泛的免疫抑制相比，SYK抑制剂对免疫系统的整体抑制作用较小。

此外，在ITP治疗中，SYK抑制剂与抗CD20单抗的起效速度有所不同。SYK抑制剂基于其直接抑制B细胞和巨噬细胞的活化，研究中展现出或可快速减少血小板破坏的作用。抗CD20抗体治疗ITP的反应时间存在个体差异，部分患者在4周内可见血小板计数增加，而一些患者可能需要3个月的治疗达到正常值6。ESLIM-01研究显示，索乐匹尼布能在1周左右（8天）使血小板计数达到或超过50×10⁹/L5。

A: ESLIM-01研究的入组条件设定为5：成人ITP患者需接受过至少一种治疗方案，且允许接受一种ITP维持治疗，病程超过12个月。研究采用的治疗方案为索乐匹尼布或安慰剂。主要的研究终点聚焦于持续应答率，即在14-24周的6次访视中，在无紧急治疗干预下患者需至少达到4次血小板计数不低于50×10⁹/L。次要终点则包括总体应答率，定义为在无紧急治疗干预下至少有一次血小板计数达到或超过50×10⁹/L，同时还涵盖应答时间、基线时紧急治疗的频率、伴随使用的抗ITP药物的减少情况、WHO出血评分以及基于SF-36的生活质量评估结果。

ESLIM-01研究已达成主要及所有次要终点，取得了相应的成果5。首先，索乐匹尼布中位8天即可使血小板计数提升至50×10⁹/L。

其次，索乐匹尼布的整体应答率达71%，对照组为16%。在索乐匹尼布治疗组中，血小板计数中位范围稳定在（50～90）×10⁹/L。此外，索乐匹尼布的治疗效应应答平稳，持续应答率达到48%，持续有效患者的血小板计数中位范围保持在（80～100）×10⁹/L。

此外，索乐匹尼布在降低出血风险方面呈现出的研究结果良好。与安慰剂组相比，治疗12周和24周时，WHO出血评分的改善具有统计学意义（P=0.0002）。最后，研究提示了索乐匹尼布在改善患者的生活质量的潜在作用，包括生理功能、疲劳状态及总体健康情况等方面。

A: 在深入分析ESLIM-01研究的安全性数据5之前，我们需明确此研究是在全球新冠疫情大规模流行这一独特背景下进行的。此外，鉴于安慰剂在试验期间未显示疗效，因此，绝大部分接受安慰剂治疗的无应答患者在第12周时便提前出组。基于上述前提，索乐匹尼布组的药物暴露时间达到了对照组的两倍（24.1周 vs. 12.1周）。尽管暴露时间增加，索乐匹尼布组≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）（25.4% vs. 24.2%）和严重TEAEs（20.6% vs.17.7%）的发生率与安慰剂组相当，且截至分析时未出现死亡病例。