T细胞淋巴瘤是一种起源于T淋巴细胞的恶性肿瘤，根据2008年世界卫生组织（WHO）的分类，T细胞淋巴瘤可分为多种病理亚型，包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等类型。
在临床中，常见的淋巴结PTCL包括非特指型PTCL（PTCL-NOS）、T滤泡辅助（TFH）淋巴瘤和ALCL，这些仅占非霍奇金淋巴瘤的10%左右。除间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的ALCL外，其他亚型通常预后不良。由于疾病相对罕见，临床试验和肿瘤的生物学特性研究存在一定困难。不同PTCL之间存在巨大差异，主要表现在细胞起源或细胞形态、遗传图谱、药物敏感性等方面。
PTCL的发病机制复杂多样，包括TCR通路失调、病毒和慢性炎症的驱动，以及染色体易位、插入、缺失和基因突变因素。此外，广泛的表观遗传学异常在肿瘤化疗耐药和疾病进展中起着关键作用。随着分子生物技术的广泛应用，特别是基因表达谱分析（GEP）和二代测序技术（NGS）的发展，我们对PTCL各亚型分子机制的理解显著提升，为PTCL的治疗提供了新的靶标。
您能分享一下治疗T细胞淋巴瘤的主要方法吗？目前有哪些新兴的治疗方法？
目前，不同PTCL的治疗方案仍然大致相似。随着肿瘤分类的改进、新药的开发，以及预测性生物标志物的发现，治疗方法将逐渐变得个体化和多样化。T细胞淋巴瘤的主要治疗方法包括：
一
CHOP/CHOP样诱导化疗
几种常见的淋巴结PTCL通常采用类似的治疗方案，即CHOP或CHOEP方案，随后进行高剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）。虽然CHOP方案是治疗的基础，但除ALK阳性ALCL外，CHOP的治愈率不到50%。根据国际T细胞项目（ITCP）的回顾性数据，85%的患者接受了CHOP方案治疗，但不同的亚型如PTCL-NOS、AITL和ALCL的5年无失败生存率（FFS）分别仅为20%、18%和36%。尽管总体效果不佳，但在COMPLENT前瞻性PTCL研究中，含蒽环类药物的治疗方案与结局改善相关。此外，CHOP方案也在ECHELON-2研究（5年无进展生存[PFS]率为43%，总生存[OS]率为61%）和罗米地辛-CHOP研究（2年PFS率为43.2%，OS率为63.4%）中表现出超出预期的疗效，这些结果都支持继续将CHOP方案作为治疗的基础方案。
二
CHOP+BV
维布妥昔单抗（BV）作为是靶向药物的最佳案例之一，重新定义了PTCL亚型的标准治疗方案。BV是一种抗CD30抗体偶联药物，CD30靶点在ALCL中普遍表达，而在其他PTCL亚型中的表达率约为30%-70%。在复发性或难治性（R/R）ALCL患者中，BV单药诱导的反应率高达86%，而在CD30阳性的AITL和PTCL-NOS亚型中分别为54%和33%。
ECHELON-2研究比较了CHOP与BV-CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗CD30阳性PTCL的效果，并确立了BV-CHP作为CD30阳性PTCL的一线标准治疗。本项研究中，ALCL患者占入组患者的70%。结果表明，与CHOP方案相比，BV-CHP治疗可显著改善患者的PFS和OS，且不会增加毒性。BV-CHP和CHOP组的总体5年PFS率分别为51.4%和43%。至今为止，这是唯一一项在III期研究中与CHOP方案相比取得整体OS获益的研究，为患者提供了新的治疗选择。
三
CHOP+X
研究表明，在CHOP方案中添加其他药物（如阿仑单抗、地尼白介素、硼替佐米或罗米地辛）治疗PTCL的效果并不明显，但治疗毒性却增加了。这些未能获得成功的研究揭示了PTCL治疗的挑战性，而疾病异质性可能是这些研究失败的关键原因之一。或许探索新型CHOP联合治疗方案应该着眼于特定的患者人群。例如，在一些早期研究中，CHOP联合阿扎胞苷已经在TFH淋巴瘤中表现出良好的疗效；还有研究对CHOP联合来那度胺对治疗TFH淋巴瘤的疗效进行了评估，但这两项研究发现伴有DMNT3A突变的患者PFS均显著较低，因此需要进一步开发其他治疗方案。德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组（DSHNHL）的7项前瞻性研究分析表明，相较于CHOP疗法，CHOP联合依托泊苷治疗乳酸脱氢酶（LDH）正常的年轻患者（<60岁）可改善无事件生存期（EFS）。然而，老年患者使用依托泊苷的获益较少，可能是由于额外治疗毒性。
四
自体干细胞移植
ASCT用于CHOP后首次缓解的巩固治疗可以改善结局。一项国外研究纳入了160名接受CHOEP或CHOP（60岁以上）治疗的PTCL患者，结果显示，在缓解后接受ASCT巩固治疗的患者中，5年PFS率为44%，显著高于其他回顾性系列中仅接受CHOP治疗的患者。ALK阴性ALCL患者的预后最佳，5年PFS率为61%，而AITL、PTCL-NOS阳性率分别为49%、38%。一项CHOP后ASCT的小型前瞻性研究也印证了这一结果。所有患者的3年OS率为48%，而接受移植的患者为71%。与未进行ASCT的患者相比，移植组的PFS率显著改善（5年PFS率为65.3% vs 46.4%）。
五
其它
当前出现了许多新兴的治疗方法，为患者提供了更多治疗选择。例如组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACis）在PTCL中的治疗中备受关注。其中，romidepsin、belinostat和西达本胺是目前研究最广泛的几种的HDACi。罗米地辛是一种选择性抑制I类HDACi，而西达本胺是则是一种口服选择性I类HDACi。根据一项针对79例R/R PTCL患者的单臂II期研究显示，使用西达本胺治疗患者的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为28%和14%。值得注意的是，在接受西达本胺治疗的患者中，再次观察到AITL的活性更高，ORR可达50%。目前研究人员正在进行评估西达本胺联合其他药物治疗效果的研究。
最近，一项涉及12例AITL患者的回顾性队列研究报告了去甲基化剂阿扎胞苷的疗效。该研究结果显示，ORR和CR率分别为75%和50%，结果令人印象深刻。
EZH1和EZH2是特异性甲基化组蛋白H3K27的组蛋白甲基转移酶，它们负责调控抑癌基因和细胞分化基因的表达。Valemetostat是一种双重抑制剂，能够同时抑制EZH1和EZH2的活性。该药物已在日本获得批准用于HTLV-1相关成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL）。这项批准是基于一项包含25例R/R ATLL患者的II期研究结果，该研究显示48%的患者获得了缓解。
PI3K通路在PTCL的发病机制中起着重要作用，对肿瘤的发生和发展具有显著影响。在一项多中心II期研究（PRIMO）中，研究人员评估了PI3K-δ,γ抑制剂——度维利塞单药治疗R/R PTCL患者的效果。在入组的101例患者中，ORR和CR率分别达到49%和34%。大多数患者为常见的PTCL亚型，包括PTCL-NOS、AITL和ALCL。其中，PTCL-NOS（ORR 48.1%，CR 26.9%）和AITL（ORR 66.7%，CR 53.3%）患者的缓解率更高，而ALCL的缓解率较低（ORR 13.3%，CR 13.3%）。PI3K抑制剂治疗相关毒性如肝炎等，可能导致治疗中断或终止。但在度维利塞联合romidepsin的I期研究中，不仅显示出较高的疗效，还表明度维利塞相关肝炎的发生率有所降低，这可能归因于romidepsin的抗炎作用。许多其他PI3K组合疗法也正在评估中。
JAK/STAT通路在许多PTCL亚型中被激活，因而成为大量研究的焦点。一项研究评估了JAK 1/2抑制剂芦可替尼在R/R PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤患者中的疗效。该试验共纳入53例患者，其中46例（87%）为PTCL，7例（13%）为CTCL。结果显示，68%的患者观察到JAK/STAT通路激活，并且这种激活与更高的疗效相关。在具有JAK/STAT激活突变或pSTAT3过表达的患者中，分别有48%和36%的患者观察到临床获益（ORR加上疾病稳定持续>6个月）。相比之下，在没有JAK/STAT激活的患者中，只有18%显示出临床获益。这项研究证明了PTCL对JAK/STAT通路的依赖性。然而，疗效受限，可能是由于JAK1和JAK2的双重抑制导致了剂量限制性的骨髓毒性。选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼有望降低毒性，改善治疗指数。
ALK阳性ALCL通过染色体易位激活ALK受体酪氨酸激酶。克唑替尼一种针对多种酪氨酸激酶（包括ALK）的小分子抑制剂，在R/R ALK阳性ALCL儿童患者中的ORR可达90%。
在T细胞淋巴瘤研究领域，有哪些值得关注的研究，取得了怎样的成果？
传统的CHOP或CHOP样化疗方案及造血干细胞移植在PTCL患者中疗效有局限性，对于R/R或ENKTL患者而言，即使联合使用L-天冬酰胺酶也无法克服其不良预后。然而，分子靶向及免疫治疗的出现为这些患者带来了新的希望，显著改善其预后。目前，已有多项针对PTCL的临床试验正在进行，以期改变疾病的结局。
一
靶向治疗。
前面已经讨论了靶向CD30的治疗方法，现在要介绍的是另一种靶向CD52的人源化单克隆抗体-阿仑单抗。CD52在某些PTCL亚型（如PTCL-NOS、AITL）中呈高表达（>90%）。因此阿仑单抗联合化疗用于一线治疗侵袭性T细胞及NK细胞淋巴瘤具有显著治疗获益。DSHNHL2006-1B/ACT-2试验结果表明，阿伦单抗联合CHOP方案能够提高老年PTCL患者的治疗反应率。但因其治疗相关毒性，OS获益并不明显。
此外，靶向CD38的人源化单克隆抗体-达雷妥尤单抗目前已广泛用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗。近期开展的一项II期临床研究评估了DARA单药治疗R/R NKTCL患者的疗效，结果显示其应答率达到35.7%，展现了良好的治疗效果。
靶向CCR4的人源化单克隆抗体-Mogamulizumab（KW-0761）通过与靶细胞的CCR4结合，产生抗体依赖的细胞毒性作用，继而对CTCL细胞显出强烈的细胞毒性。而CCR4常见于PTCL（30-65%）中，特别是在ALK- ALCL中呈高表达（约65%），在PTCL-NOS、AITL和转化的蕈样肉芽肿（MF）中表达波动为30%-40%，而在ENKTL和ALK+ ALCL中呈低表达。KW-076目前已被FDA批准用于R/R Sezary综合征与MF的治疗。一项多中心II期试验结果显示，在接受Mogamulizumab治疗的37例复发性PTCL与CTCL患者中，PTCL-NOS及AITL患者ORR分别为19%和50%。
二
免疫治疗。
众所周知，PTCL的免疫治疗进展较为缓慢，这主要源于该疾病的复杂性和异质性。靶向PD-1的免疫检查点抑制剂（CPI）疗效一般且存在较高的疾病进展风险。针对这一现状，研究者们积极探索新型治疗策略。其中，PD-1联合化疗因其潜在的协同效应而受到关注，也许是未来的开发方向。与此同时，双特异性抗体作为一种新兴的免疫治疗手段，早期临床试数据表现良好。例如，AFM13是一种抗CD30/CD16a抗体，它通过将NK细胞重定向至CD30阳性的肿瘤细胞，从而激活抗肿瘤免疫。这不仅能够有效杀灭肿瘤细胞，还能减少副作用的发生。
三
CART治疗。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种恶性血液病的新型治疗手段，也在PCTL中尝试。最近，针对CD30的CAR-T细胞已被开发并用于治疗CD30阳性的 R/R PTCL患者的临床试验中。Ramos等人采用CD30 CAR-T细胞治疗9例CD30+ R/R PTCL患者，研究发现1/2的 ALCL患者获得CR，并且疗效持续9个月。另外，有研究还指出人类T淋巴细胞膜糖蛋白CD7在大多数急性T淋巴细胞白血病和PTCL亚型中均有表达，这使其成为T细胞淋巴瘤/白血病的潜在治疗靶标。此外，目前还有NK/T细胞淋巴瘤和T-NHL临床试验项目正在进行中，探索CD7-CAR-T细胞治疗的有效性及安全性。
综上所述，虽然淋巴结PTCL的各种亚型，如PTCL-NOS、ALCL和TFH淋巴瘤，在分子和临床特征方面存在显著差异，但目前却仍采用相似的治疗方案。随着PTCL分类的持续优化、预测生物标志物的发现和新靶向药物的开发，PTCL的个体化治疗也将不断发展，逐渐摆脱过去较单一的治疗方法。
根据分型对患者进行精准分层，不仅有助于我们更好地了解不同亚型对药物的疗效，还能为新药研发提供方向。近年来，一些新药物的出现为PTCL的治疗带来了革命性变化，为复发或难治性患者提供了新的治疗选择。我们对此充满期待，并坚信着随着研究的深入，未来PTCL的治疗将会针对每种疾病亚型开发出不同的策略，以优化个体的治疗，并最终将改善患者的预后。
