Key words：Solution-focused mode;Language communication;Anxiety disorder;Quality of life

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of polyethylene glycol liposome doxorubicin ( PLD)in the treatment of osteosarcoma. Methods This study was a single-center retrospective clinical study. Two hundreds and seventy-six classical osteosarcoma treated in Beijing Jishuitan Hospital from2015 to 2016 were enrolled. There were 213 patients who received combined chemotherapy of high dose methotrexate, ifosfamide, cisplatin and doxorubicin ( ADM) were classified in ADM group. Other 63 patientsreceived the same types , doses and cycles of chemotherapy drugs except ADM replaced by PLD wereidentified as PLD group. Clinical and imaging evaluation and surgical treatment were performed afterneoadjuvant chemotherapy. Tumorwas examined according to Huvos method. The efficacy ofneoadjuvant chemotherapy was evaluated based on 90% necrosis rate. The recurrence.metastasis andsurvival were followed up regularly after operation. The adverse reactions of hematology , hepatorenal toxicity,gastrointestinal reaction and cardiotoxicitwevaluated.Resultssignificant differencesbetween PLD group and ADM group in age, sex , location , stage and surgical margin ( all P>0.05 ). Therewere no significant differences in clinical symptoms and imaging evaluation between PLD group and ADMgroup after preoperative chemotherapy( all P> 0.05) . The tumor necrosis ratewas detected in 134 cases.Among 27 cases of PLD group, tumor necrosis rates more than 90% were 11 cases , while among 107 casesof ADM group, tumor necrosis rates more than 90% were 45 cases. No significant difference of tumor necrosisrate between this two group was observed ( P= 0.901 ). The recurrencerates of PID group and ADM group were7.8% (4/51) and 7.3% ( 12/164) , the metastasis rates were 19.6% ( 10/51) and 16.5% ( 27/164 ) , the median progression free survival ( PFS) were 42 and 37 months, respectively, without significant differences(all P>0.05). The incidence of granulocytopenia and decrease degree of granulocytes in PLD group weresignificantly lower than those in ADM group ( P < 0.001 ). Results Therewere no significant differences in theanemia, gastrointestinal reaction , liver function damage and stomatitisincidences of thrombocytopenia ,between two groups (all P>005). Conclusions PLD and ADM have similar chemotherapeutic effects inof adverse reactions of PLD are lower, especially the hematological toxicityosteosarcoma. The incidencesrepresented by granulocytopenia is significantly reduced. PLD has a better application prospect.

【Subject words 】Osteosarcoma;Polyethylene glycol liposome doxorubicin;Doxorubicin ;Effectiveness ;Safety

骨肉瘤是原发恶性骨肿瘤,好发于青少年,有复发和转移倾向，严重危害患者肢体和生命健康。目前公认的骨肉瘤治疗方案为术前化疗-手术-术后化疗的综合治疗。化疗显著提高了骨肉瘤患者的保肢率和生存率，5 年生存率由早年间的 10%~20%提高到 60%~70%[1-6]。骨肉瘤化疗的经典药物包括甲氨喋岭、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺。多柔比星属于蒽环类抗肿瘤药物，剂量限制性和心脏毒性等不良反应是限制蒽环类药物临床应用和药物疗效的主要瓶颈。多柔比星的心脏毒性与总累积剂量有关，当累积剂量达到 550 mg/m2 后,心力衰竭的发生率显著增加[7-8]。恶性肿瘤患儿接受多柔比星治疗后心脏相关死亡事件的风险是正常人群的 8 倍.亚临床心毒性发生率显著升高,可达 12% ~24%[9-10]，更需要临床医师予以重视。聚乙二醇脂质体多柔比星( polyethylene  glycol liposome doxorubicin ，PLD)是盐酸多柔比星的脂质体新剂型，经过脂质体包裹后可降低心肌细胞中的药物浓度。从而降低心脏毒性，但目前在骨肉瘤中尚缺乏大宗病例的临床试验提供可靠的有效数据。在本研究中,我们回顾性分析了我院 PLD 和多柔比星( ADM)化疗方案的效果和相关不良反应，为优化骨肉瘤化疗方案提供依据。

资料与方法

入组标准:(1)病理确诊为高度恶性骨肉瘤(2)分期为Ⅱ期或Ⅲ期:(3)年龄为 6~65 周岁:（4）接受含 PLD 或 ADM 方案化疗,化疗时间为 2015-2016 年;(5)完成全部化疗+手术。排除治疗期间接受放疗或其他方案化疗的患者。共纳入符合条件的骨肉瘤患者 276 例,男 165 例,女 111 例,年龄 7~54 岁，平均 18.0 岁。根据化疗方案,将患者分为 PLD 组63 例,ADM 组 213 例。

新辅助化疗的主要研究终点为肿瘤坏死率。同时通过临床和影像学评估化疗效果。临床评估化疗效果分为好转、稳定和恶化,影像学评估化疗效果根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)1.1 版进行。术后辅助化疗的主要终点为无进展生存时间( progression free survival，PFS)。安全性研究包括血液学以及非血液学不良反应。

1、有效性评价:肿瘤坏死率评估采用 Huvos 评级系统[12],分为 4 级: I 级为几乎未见化疗所致的肿瘤坏死:Ⅱ级为肿瘤组织坏死率>50%，尚存有活的肿瘤组织:Ⅲ级为肿瘤组织坏死率>90%,部分组织切片上可见残留的存活肿瘤组织:Ⅳ级为所有组织切片未见有活性的肿瘤组织。肿瘤坏死率Ⅲ~Ⅳ级者(坏死率≥90%) 为化疗反应好: 肿瘤坏死率Ⅰ~Ⅱ级者(坏死率<90%)为化疗反应差。

定期对患者进行随访.记录患者的复发、转移和生存情况,随访截至 2019 年 2 月 28 日。PFS 定义为从患者接受化疗开始。到疾病进展或者发生任何原因导致死亡的时间。如果患者未发生复发、转移或死亡,则按照最后一次随访日期计算 PFS

2、安全性评价收集患者接受化疗后发生的不良事件,包括但不限于胃肠道反应、骨髓抑制(白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板)、心脏毒性、肝功能损害和手足综合征等。不良事件的严重程度根据美国国立癌症研究所常见毒性事件评价标准( CTCAE)4.03 版进行评价,记录并比较Ⅲ~Ⅳ级重度不良反应。

应用 SPSS 19.0 软件进行统计分析。两组间计量资料比较采用t 检验,计数资料比较采用X2 检验或 Fisher 确切概率法。采用 Kaplan-Meier 法计算PFS 并绘制曲线。两组 PFS 比较采用 log rank 检验。检验水准 α=0.05.

结果

276 例患者的体表面积为 0.9~2.49 m2,平均为1.59 m2。原发肿瘤位于下肢 233 例(股骨 158 例胫骨61 例,腓骨 13 例,足附骨1例),上肢31 例(肱骨 24例,桡骨 6 例,尺骨 1例),骨盆9 例,肩胛带3 例。肿瘤分期为Ⅱ期 241 例,Ⅲ期 35 例。原发肿瘤的手术方式为瘤段截除 229 例.截肢 47 例，外科边果为根治9 例，广泛切除 235 例,边缘切除 32 例

PLD 组 63 例患者,男 34 例,女 29 例,年龄(17.0家±7.5)岁。ADM 组 213 例患者,男 131 例,女 82 例，年龄(18.3±9.3)岁。两组性别构成和年龄差异均无统计学意义(P=0.284，P=0.311),肿瘤部位、肿瘤分期和外科边界等差异亦无统计学意义(均 P>0.05，表 1)。

1、新辅助化疗疗效:全部 276 例患者均可评价新辅助化疗疗效。术前化疗后,临床症状好转 224例.稳定 27 例.恶化 25 例,PLD 组和 ADM组差异无统计学意义(P=0.176)。影像学评价部分缓解 222例,疾病稳定 23 例,疾病进展 31 例,PLD 组和 ADM组差异无统计学意义(P=0.070,表 2)。134 例行肿瘤坏死率检测。PLD 组 27 例中,肿瘤坏死率>90%，11 例,<90% 16 例;ADM 组 107 例中，肿瘤坏死率>90% 45 例,<90% 62 例,两组差异无统计学意义(P=0.901)。

2、术后辅助化疗疗效:276 例患者中,61 例因为经济或家庭等原因未能在我院完成术后 12 个周期的标准化疗,其余 215 例可评价术后辅助化疗疗效。215 例患者随访时间为 12~48 个月,平均随访时间为 24.0 个月,中位随访时间为 23 个月。PLD组和 ADM 组复发率分别为 7.8%(4/51) 和 7.3%( 12/164).差异无统计学意义( P=0.901)。术后转移共 37 例，PLD 组和 ADM 组转移率分别为 19.6%( 10/51) 和 16.5%( 27/164),差异无统计学意义( P=0.603)

215 例患者中,死亡 20 例,存活 195 例,其中27 例带瘤生存。PLD 组和 ADM 组患者的生存率分别为 86.3%(44/51)和 84.8%(139/164),差异无统计学意义(P=0.790）PLD 组患者的 PFS 为 3~48个月,中位 PFS 为 42 个月;ADM 组患者的 PFS 为3~47个月,中位 PFS 为 37 个月,两组差异无统计学意义P=0.578,图 1)。

PLD 组和 ADM 组发生不良反应的情况见表 3。除粒细胞减少和胃肠道反应外,其他不良反应发生率较低.且多为轻度到中度不良反应。PLD 组和ADM 组Ⅲ~Ⅳ级粒细胞减少发生率分别为 70.4%(150/213)和 27.0%(17/63 ),差异有统计学意义( P<0.001),血小板减少、贫血、胃肠道反应、肝功能损害和口腔炎等发生率差异无统计学意义( 均 P＞0.05)。PLD 组 2 例出现过敏反应，停止输注 PLD并予抗过敏处理后缓解。PLD 组1 例出现Ⅱ级心脏毒性反应,表现为心前区不适症状,心电图和超声心动正常,症状自行缓解。

讨论

化疗效果与骨肉瘤患者的肿瘤学预后密切相关,蒽环类药物在骨肉瘤化疗中占有非常重要的地位。2018 年版美国国立综合癌症网络指南推荐的骨肉瘤一线化疗方案有 AP 方案( ADM+顺铂).MAP 方案(大剂量甲氨蝶吟+ADM+顺铂)、是异环磷酰胺+表柔比星+顺铂方案。蒽环类药物的心脏毒性是临床应用的主要障碍。心脏毒性产生的机制主要是通过氧自由基的作用引起脂质过氧化。导致心肌细胞空泡化、损伤甚至被纤维组织替代。ADM 的心脏毒性与累积剂量有关，550 mg/m2 是其累积剂量上限[13]。一项对 630 例骨肉瘤患者的临床试验显示,ADM 的累积剂量达到 400、500 和550 mg/m2时，慢性心力衰竭的发生率分别为 5%、16%和 26%；一旦累积剂量超过 650 mg/m2.慢性心力衰竭的发牛率则高达 48%[14]。在应用 ADM 化疗的过程中除注意累积剂量外,还需定期监测左心室射血分数的变化来预防临床心脏毒性和亚临床心脏毒性的发生。

PLD 是 ADM 的脂质体新剂型，其聚乙二醇化脂质体表面含有亲水聚合物甲氧基聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇在脂质体表面形成保护膜,可减少脂类双分子层与血浆组分之间的作用,逃避人体免疫系统,延长药物半衰期[15]。有研究显示。PID 的主要不良反应包括胃肠道反应、黏膜炎、过敏反应、骨髓抑制、手足综合征和心脏毒性等[16-17].但重度骨髓抑制的发生率低于 ADM [18],心脏毒性的发生率和严重程度显著低于 ADM [9]。一项Ⅲ期随机对照试验结果显示,ADM 组(ADM 60 mg/m2,每3周重复）晚期乳腺癌患者发生心脏毒性的风险是 PLD 组(PLD 50 mg/m2,每4 周重复)的 3.16 倍(P<0.001),而两组的疗效没有明显差异[20]。Nielsen等[21]报道,PLD 联合 IFO 治疗 28 例晚期软组织肉瘤的患者,PLD 30 mg/m2,每 3 周重复,剂量限制毒性主要为骨髓抑制和过敏反应,未出现心功能损害。另一项前瞻性Ⅱ期临床试验显示,PLD 组( PLD50 mg/m2,每 4 周重复) 软组织肉瘤患者的疗效与ADM 组(ADM 75 mg/m2,每 3 周重复)相当,而 PLD组患者重度粒细胞减少的发生率(6%)显著低于ADM 组( 77% ) [22]。

本研究结果显示,术前化疗后,PLD 组和 ADM组的临床症状和影像学方面的评价结果差异无统计学意义:肿瘤坏死率>90%的患者分别占 42.1%和40.7%,两组差异无统计学意义。因此,PLD 组和ADM 组术前新辅助化疗效果相似。PLD 组和 ADM组术后复发率、转移率、PFS 差异均无统计学意义,因此,在两组患者一般情况相匹配且其他治疗方案相同的情况下PLD 可以获得与 ADM 相同的肿瘤学治疗结果。这也提示，PLD 50 mg/m2与 ADM60~75 mg/m2在骨肉瘤化疗中效果相近，为今后开展药物等效性和剂量爬坡研究打下了基础。

本研究显示,PLD 组常见的严重不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应。PLD 组Ⅲ~Ⅳ级粒细胞减少发生率(27.0%)低于 ADM 组(70.4%),粒细胞平均值的降低程度(54.0%)也显著低于 ADM 组（73.8%).两组其他严重不良反应,如血小板减少、贫血、肝功能损害和口腔炎等的发生率较低且程度较轻，发生率差异无统计学意义。PLD 组未观察到手足综合征，可能得益于 PLD 应用次数较少和累积剂量较小。PLD 组出现 1 例心脏毒性反应,患者出现了心前区不适症状,但心电图和超声心动检查均正常,症状能自行缓解。

综上所述,在骨肉瘤新辅助化疗和辅助化疗中PLD 与 ADM 具有相似的抗肿瘤效果，但 PLD 的血液学毒性低于 ADM。在骨肉瘤的化疗中，PLD 能否作为 ADM 的替代药物,能否在可接受的安全性下通过增加 PLD 的剂量强度提高化疗效果，值得进步深入研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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