MYD88 是一个编码蛋白的基因,位于人类染色体 3 号。该蛋白在免疫系统中发挥关键作用,参与调控多种免疫和炎症反应[6]。MYD88 蛋白是 Toll样受体(TLR)和白介素-1 受体家族成员的适配器分子,通过激活 NF-κB 和 MAPK 信号通路，介导细胞对感染和炎症的免疫应答[7]。除了其在免疫应答中的作用外,MYD88 也被发现在多种白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤中表达异常,提示其在肿瘤发生和发展中可能发挥一定作用[8]。本研究发现在 DLBCL 患者中,MYD88 基因异常的发生率为 35.63%。与之前的研究一致，MYD88 基因异常主要集中在ABC 型 DLBCL 中[9],阳性率达 74.19%。在 DLBCL患者中,MYD88 基因的突变率相对较高,尤其是在激活 B 细胞型( ABC 型)DLBCL 中。ABC 型 DLBCL通常与慢性活化 B 细胞信号通路的异常激活有关，而 MYD88 的突变则与 Toll 样受体(TLR)信号通路的异常激活密切相关。具体而言,MYD88 L265P 突变是最为常见的一种突变型,被发现在 ABC 型 DLBCL 患者中的高比例。这种突变通过激活 NF-κB信号通路,推动淋巴瘤细胞的生长和存活[10]。此外,本研究还观察到在晚期(III~IV 期)病例中MYD88 基因异常的比例显著高于早期(I~II 期)病例,而在高 IPI 指数的病例中，MYD88 基因异常的比例也显著升高。生存分析进一步验证了 MYD88在 DLBCL 患者中的重要作用。即具有 MYD88 基因异常的患者显示出较短的生存时间,笔者分析这种情况可能与淋巴瘤细胞的抗凋亡能力增强、化疗药物抵抗性提高等生物学特征相关。

NAP1L5 是编码一种核小体组装蛋白的基因.它参与了细胞中染色质的组装和调控。核小体是细胞核中的基本结构单位,对基因表达的调控和染色体稳定性都具有重要作用[11]。研究发现 NAP1L5表达水平的升高与多种癌症的发生、发展和预后不良相关,包括肺癌[12]、乳腺癌[13]等。其机制可能与NAP1L5 促进细胞周期进程和抑制细胞凋亡有关。然而目前对于 NAP1L5 基因在白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤中的研究相对有限,但考虑到在 DLBCL 中，染色质的重塑和核小体的改变与癌症的发生和发展密切相关。因此,研究 NAP1L5 基因在 DLBCL 中的表达和功能,可能有助于揭示染色质结构变化与肿瘤发病机制之间的关系。本研究发现了 NAP1L5 基因在 DLBCL 患老中的异常表达(异常发生率为40.23%)。这一结果表明 NAP1L5 基因在 DLBCL中的异常表达是比较常见的。具体而言。NAP1L5基因的异常表达与 DLBCL 的临床病理特征之间存在一定的关联(NAP1L5基因异常主要集中在 ABC型 DLBCL 中，其阳性率为 74.28%)。这提示NAP1L5 基因可能在 DLBCL 的病理特征中发挥了一定的调控作用。生存分析的结果显示，具有NAP1L5 基因异常的患者的生存时间较其他患者呈现出显著差异,这强调了 NAP1L5 基因在 DLBCL 患者预后中的一定影响。

本研究的一项关键发现是，MYD88 和 NAP1L5基因的共异常在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤( DLBCL)患者中被确定为影响患者总生存期的独立因素。这一结果强调了这两个基因的协同作用可能对 DLBCL 的病程和患者预后产生显著影响。与此相关的临床分析显示,携带 MYD88 和 NAP1L5 基因共异常的患者在总生存期上表现出显著较短的生存时间。Kaplan-Meier 生存分析以及 Cox 多因素回归分析都证实了这一观察结果。这强调了这一共异常现象可能是影响患者生存的独立因素,与其他临床特征( 如病理分型、临床分期)同样重要。这种共异常可能导致更为复杂的分子机制的激活,进而加剧 DLBCL 的进展和治疗抵抗。这也提示在未来的研究中,针对 MYD88 和 NAP1L5 基因的联合分析可能更有助于深入了解 DLBCL 的发病机制,并为临床治疗提供更为精确的指导。

综合以上研究结果,本研究发现在弥漫性大 Ｂ 细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,MYD88 和 NAP1L5基因的异常表达及其共异常是影响患者总生存期的关键因素。具体而言,病理分型、临床分期、以及这两个基因的共异常均与患者预后密切相关。然而,病理分型在 Cox 多因素回归中并未显示为独立影响因素,可能是由于其影响较小或存在共线性的影响。未来的研究应致力于扩大样本规模，深入研究MYD88 和 NAP1L5 基因的生物学机制，以更全面地揭示其在 DLBCL 发病过程中的作用。进一步的研究也可以考虑结合其他分子标志物和临床指标，构建更为综合的预后模型，以提高对 DLBCL 患者生存预测的准确性。这将为未来个体化治疗和精准医学的发展提供更为有力的支持。

[6]ZHANG J,LIU Y,CHEN H,et al.MyD88 in hepatic stellate cells enhances liver fibrosis via promoting macrophage Ml polarization[J].Cell Death Dis ,2022 ,13( 4) :411.

HUANG L, LI Y,CHENG Z,et al.PCSK9 Promotes Endothelial Dysfunction During Sepsis Via the TLR4/MyD88/NF-κB and NLRP3 Pathways [ J] .Inflammation ,2023 ,46( 1) :115- 128.

[7]HUANG L,LI Y, CHENG Z, et al.PCSK9 Promotes EndothelialDysfunction During Sepsis Via the TLR4/MyD88/NF-κB and NLRP3 Pathways[ J].Inflammation , 2023 ,46( 1) :115-128.

[8]阎禹廷.第一部分 通过基因组和转录组分析建立套细胞淋巴瘤预后相关的分子分型:第二部分 中国慢性淋巴细胞白血病的特征性遗传学异常:KMT2D 及 MYD88 突变[D].北京协和医学院,2021.

[9]AN B,ZHU S,LI T,et al.A Dual TLR7/TLR9 Inhibitor HJ901 In-hibits ABC -DLBCL Expressing the MyD88 L265P Mutation [J]Front Cell Dev Biol,2020( 8) :262.

[10]WU C,DENG H,LI D, et al.Ctenopharyngodon idella Tollip regulates MyD88-induced NF-κB activation J].Dev Comp Immunol,2021(123) :104162.

[11]ZHAO R,GE Y,GONG Y ,et al.NAP1L5 targeting combined with MYH9 Inhibit HCC progression through PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[ J]. Aging ( Albany NY ) , 2022 , 14 ( 22 ) : 9000 -9019.

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