摘要:目的 多柔比星(doxorubicin,ADM)是骨肉瘤新辅助化疗的主要药物,但不良反应严重。脂质体多柔比星(pe-gylated liposomal doxorubicin,PLD)是否可以替代ADM 用于骨肉瘤新辅助化疗鲜有报道。本研究比较 PLD和ADM在骨肉瘤新辅助化疗中疗效和不良反应。方法选取2014-12-01——2017-12-31北京积水潭医院骨肿瘤科收治的肢体经典型骨肉瘤患者157例，新辅助化疗时，非随机分为ADM组（n=93）和PID组（n=64），ADM组给予大剂量甲氨蝶呤（high-does methotrexate,HD-MTX）、异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）、顺铂（cispltin,DDP）和ADM联合化疗，PLD组给予HD-MTX、IFO、DDP和PLD联合化疗。化疗后监测患者血液学、化疗后监测患者血液学、肝肾毒性、胃肠道反应和心脏毒性等不良反应。新辅助化疗结束后限期进行局部肿瘤手术,术后肿瘤标本根据 Huvos 法进行肿瘤坏死率检查，应用肿瘤坏死率是否≥90%评估新辅助化疗疗效。结果 ADM 组和 PLD 组在性别(x2=0.542,P=0.461)、年龄(Z= -1.687,P=0.092)、肿瘤部位(x2=0.946,P=0.331)和肿瘤大小(x2=2.588,P=0.274)方面差异均无统计学意义。ADM 组肿瘤坏死率≥90%者占47.3%(44/93),PLD组肿瘤坏死率≥90%者占 50.0%(32/64),2组化疗效果差异无统计学意义,x2=0.110,P=0.740。2组患者最常见严重不良反应为胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少和贫血;其它不良反应如肝功能损害、口腔炎、神经系统毒性、心脏毒性、脱发和乏力等只表现为轻度到中度,手足综合征和肾功能损害未观察到。157 例患者粒细胞减少总发生率为 82.2%（129/157),其中 ADM组Ⅲ~Ⅳ度粒细胞减少发生率为 71.0%(66/93),PLD 组为 26.6%(17/64),2 组差异有统计学意义,Z=-5.873,P<0.001。血小板减少总发生率为 35.7%(56/157),其中 ADM组为52.7%(49/93),PLD组为 10.9%(7/64),2 组差异有统计学意义,Z= -5.329,P<0.001。2 组间胃肠道反应(Z=1.329,P=0.184)和贫血(Z=-1,396,P=0,163)发生率差异无统计学意义。PLD组出现过敏 2 例,经过停止输注抗过敏处理后缓解,出现轻度心脏毒性反应1例。结论，在骨肉瘤新辅助化疗中,PLD 相比 ADM而言,疗效相当,但化疗不良反应降低，尤其是血液学毒性减少，在骨肉瘤化疗中有应用前景。

关键词：骨肉瘤；脂质体多柔比星；多柔比星；新辅助化疗；肿瘤坏死率

Abstract:Objective Doxorubicin( ADM) is the main drug in neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma, but its toxicity could be serious. It has been rarely reported whwther Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) could replace Doxorubicin in neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma. This study compared the efficacy and adverse effects of PLD and ADM in neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma.Methods From December 1st,2014 to December 31st,2017,.a total of 157 cases patients with conventional osteosarcoma diagnosed in department of Orthoprdic Oncology Surgery, Beijing Jishuitan Hospital were non randomly divided intc two groups during neoadjuvant chemotherapy:(1)ADM group (n=93):High-dose of methotrexate( HD-MTX) , ifosfamide(IFO),cisplatin (DDP) and ADM combined chemotherapy;(2)PLD group(n=64):HD-MTX,IFO,DDP and PLD cmbined chemotherapy. After chemotherapy, adverse reactions such as hematology,hepatorenal toxicity,gastrointestinal reaction and cardiotoxicity were monitored. After neoadjuvant chemotherapy,local tumor surgery  was performed within the time limit. Tumor specimens were examined for tumor necrosis rate according to Huvos method, Whether the tumor necrosis rate was higher than 90% was used to evaluate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy.RESULTS There were no statistical significant differences between the two groups regarding gender (x2 =0.542,P=0. 461) ,age (Z= -1. 687,P=0. 092), tumor site (x2 =0, 946,P=0. 331) and tumor size(x2=2, 588,P=0. 274). In ADM group,47, 3%(44/93) of the cases had tumor necrosis rate ≥90%. In PLD group.50.0%(32/64) of the cases had tumor necrosis rate ≥90%.There was no significant difference of the chemotherapy effect between the two groups (x2 =0. 110, P=0, 740). The most common serious adverse reactions in the two groups were gastrointestinal reaction,leukopenia, thrombocytopenia and anemia, Other adverse reactions,such as hepatic dysfunction,stomatitis, neurotoxicity, cardiotoxicity, alopecia and fatigue were mild to moderate, Hand-foot syndrome and renal dysfunction were not observed, The total incidence of granulocytopenia was 82. 2% (129/157) in 157 patients, 71. 0%(66/93) in ADM group and 26.6% (17/64) in PLD group with grade Ⅲ - IV granulocytopenia, There was significant difference between the two groups (Z= -5. 873.P< 0001), The overall incidence of thrombocvtopenia was 35. 7%(56/157),including 52. 7%(49/93) in ADM group and 10. 9%(7/64) in PLD group. The difference between the two groups was statistically significant (Z= -5. 329,P<0. 001). There was no significant difference in the incidence of gastrointestinal events (Z=-l. 329,P=0.184) and anemia (Z= -1. 396,P=0,163) between the two groups, In PLD group,there were 2 cases of allergy, which were relieved after stopping infusion and anti-allergy treatment,and 1 case of mild cardiac toxicity.

CONCLUSIONS In neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma, PLD has the same efficacy as ADM, but the side effects of chemotherapy,especially the hematological toxicity are reduced, PLD has a promising application prospect in osteosarcoma chemotherapy.

Key words: Sosteosarcoma; pegylated liposomal doxorubicin;doxorubicin; neoadjuvant chemotherapy; tumor necrosis rate

骨肉瘤是青少年最常见的骨原发恶性肿瘤，目前已经确立了术前新辅助化疗－手术－术后化疗的治疗模式。此治疗模式 将 单 纯 手 术 后１０％～２０％的 长 期 生存率提高到５年生存率＞７０％［１－２］。骨 肉 瘤 一 线 化 疗方 案 均 含 有 蒽 环 类 药 物 多 柔 比 星 （doxorubicin，ＡＤＭ），但蒽环类药物最常见的剂量限制毒性之一是心脏毒性。临床上有多种降低蒽环类药物对心脏毒性的方法，包括限制累积剂量、改变用药方式及时间、使用药物保护和预防心肌毒性，以及使用新的剂型，如脂质 体 多 柔 比 星 （ｐｅｇｙｌａｔｅｄｌｉｐｏｓｏｍａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＰＬＤ）。脂质体是一种相对新型的靶向药物载体，可以增加药物疗效，减 少 不 良 反 应。近 年 来，ＰＬＤ 在 多 种肿瘤化疗中应用越来越广泛，ＰＬＤ 替代 ＡＤＭ 治疗可以产生相同的抗肿瘤疗效，并具有更高的 安 全 性［３－６］；但是在骨肉瘤化疗中，ＰＬＤ 是否可以替代 ＡＤＭ 用于一线化疗，以及何种剂量 ＰＬＤ 和常规 ＡＤＭ 使用剂量疗效 相 当 鲜 见 报 道。本研究回顾性分析分别接受ＡＤＭ 和 ＰＬＤ新辅助化疗的骨肉瘤患者１５７例，记录患者化疗不良反应，并在术后进行肿瘤坏死率检查，比较两种药物的有效性和安全性，初步判断两药可能的等效剂量。

1.1病例选择及一般资料

选取2014-12-01—2017-12-31北京积水潭医院骨 肿瘤科收治的骨肉瘤患者，纳入标准：（１）病理诊断为肢体经典型骨肉瘤患者；（２）初诊患者，入院前未经其 它治疗；（３）行2~3个月新辅助化疗后进行了肿瘤切 除手术；（４）术后标本根据Huvos分级[7]进行了肿瘤 坏死率检 查；（５）签 署 知 情 同 意 书，化 疗 时 自 愿 接 受ADM 或PLD治 疗。排 除 标 准：（１）原 发 灶 位 置 为 非 肢体经典型骨肉瘤，病理为其他类型的骨肉瘤，比如骨 表面高恶性骨肉瘤、髓内高分化骨肉瘤、骨膜骨肉瘤和 皮质旁骨肉瘤患者；（２）非初诊患者，入院前已经过外 院化疗；（３）拒绝进行术后肿瘤坏死率检查的患者。符 合入组标准的患者共157例，男101例，女56例，年龄8~50岁，平均年 龄（17.1±6.9）岁，中 位 年 龄29岁； 肿瘤位于上肢14例，下肢143例；原发肿瘤直径10~44ｃｍ，平均直径（12.9±5.3）ｃｍ。根据接受化疗药物 不同分为ADM 组和 PLD组，表1示，两组性别（x2＝ 0.542，P=0.461）、年龄（Z=-1.687,P=0.092）、肿 瘤部位（x2 ＝0.946，P=0.331）和 肿 瘤 大 小 （x2 ＝ 2.588，P=0.274）差异均无统计学意义。

1.2 方法

所有患者活检病理标本经北京积水潭医院病理科 确诊为肢体经典型骨肉瘤。化疗前行心电图、心肌酶 谱、心脏彩超、ＣＴ、血常规和生化等检查。确定患者无 化疗禁忌症后，非随机分为２组进行四药联合新辅助 化疗：（１）ADM组使用药物：甲氨喋呤（MTX，澳大利 亚辉瑞 制 药 有 限 公 司，批 号：HX64A）10g/m2，异 环 磷酰 胺 （IFO，德 国Baxter Oncology GmnH，批 号：3F404J）15g/m2，顺 铂（DDP，齐鲁制药有限公司，批号：406022CF）80~100mg/m2，盐酸多柔比星（ADM， 深圳万乐药业有限公司，批号：1404E2）60~75mg/m2； （２）PLD组使用药物：甲氨喋呤10g/m2，异环磷酰胺 15g/m2，顺铂80~100mg/m2，多柔比星脂质体注射 液（PLD，石药集团，批号：691150701）50mg/m2。具 体化疗周期为：第１周HD-MTX，第３周IFO，第６周 DDP联合ADM/PLD，第 ８ 周 HD-MTX，第10周 手 术。新辅助化疗后，评估疗效，确定手术方案，行骨肉 瘤瘤段切除手术。

1.3 肿瘤坏死率检查

将手术标本沿肿瘤长轴最大截面处剖开，取1cm厚片，在厚片上按照1cm×1cm 画网格，每一网格分 别编号、分块、包埋和切片，进行病理检查。记录每一 小块肿瘤坏死率，最终计算整个肿瘤断面肿瘤坏死率 平均值，以此代表整个肿瘤坏死率。

Huvos评级系统分为4级[7]：(1) Ⅰ级为几乎未见 化疗所致肿瘤坏死；(2) Ⅱ级为化疗轻度有效，肿瘤组 织坏死率＞50%，尚有存活肿瘤组织；(3)Ⅲ级为化疗 部分有效，肿瘤组织坏死率＞90%，部分组织切片上可 见残留存活肿瘤组织；(4)Ⅳ级为所有组织切片未见存 活肿瘤组织。肿瘤坏死率≥90%（即 Huvos分级Ⅲ和 Ⅳ级）代表肿瘤组织化疗反应良好；肿瘤坏死率＜90% （即 Huvos分级Ⅰ和Ⅱ级）代 表 肿 瘤 组 织 化 疗 反 应 不 佳[8-10]。化疗疗效 好 的 患 者，术后继续采用术前化疗 方案；化疗疗效不好的患者，术后应改变化疗方案或增 加剂量强度。

1.4 不良反应

根据 2009 年美国国立癌症研究所常见毒性分级标准4.0 版(common terminology criteria adverse events,CTCAE 4.0)对治疗相关不良反应进行分级，记录并比较化疗药物不良反应,特别是Ⅲ~Ⅳ级重度不良反应。

1.5统计学方法

2.1 肿瘤学疗效

157 例骨肉瘤患者新辅助化疗后，术后肿瘤坏死率>90%者占 48.4%(76/157)。其中，ADM 组肿瘤坏死率>90%者占 47.3%(44/93)，肿瘤坏死率<90%者占 52.7%(49/93)。PLD 组肿瘤坏死率≥90%者占 50%(32/64)，肿瘤坏死率<90%者占 50%（32/64)。2 组化疗效果比较，差异无统计学意义，x2=0.110,P=0.740。

2.2 不良反应

2 组患者最常见严重不良反应为胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少和贫血(表 2);其它不良反应如肝功能损害、口腔炎、神经系统毒性、心脏毒性、脱发和乏力等只表现为轻度到中度,未观察到手足综合征和肾功能损害。157 例患者粒细胞减少总发生率为 82%(129/157),其中Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少 83 例，ADM 组为 71.0%(66/93)例,PLD 组为 26.6%(17/64),2 组发生率差异有统计学意义，Z =--5.873.P< 0.001.血小板减少总发生率为 35.7%(56/157)，其中 ADM组为 52.7%(49/93),PLD 组为 10.9%(7/64),2 组发生率差异有统计学意义，Z =-5.329，P< 0.001。2组间胃肠道反应(Z=-1.329，P=0.184)和贫血（Z=-1. 396,P=0.163)发生率差异无统计学意义（表 2)。PLD 组出现 2 例过敏，经过暂停输注、抗过敏处理后缓解，缓解后减慢输注速度，完成化疗; 出现1 例2 级心脏毒性反应。

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