骨肉瘤是一种高度恶性骨原发肿瘤，20 世纪70 年代以前，截肢是骨肉瘤患者的标准治疗方法，然而，80%~90%的患者会发生转移并导致死亡[1]。之后化疗被引入骨肉瘤治疗中，使骨肉瘤临床疗效得到显著提高。目前该疾病治疗方案主要为先行新辅助化疗，然后进行局部手术,再进行术后辅助化疗，患者 5 年生存率>70%[2.11]。骨肉瘤是最早被证实辅助化疗获益的实体肿瘤之一,过去 30 年的新辅助化疗进展改善了骨肉瘤患者的保肢率并提高了生存率[2.n]。新辅助化疗可诱导原发肿瘤坏死，促进手术切除，为微转移疾病提供早期治疗。手术切除后,术前化疗组织学反应良好(肿瘤坏死率≥90%)的患者通常可以获得最佳生存率(67%),远高于化疗反应不好(肿瘤坏死率<90%)患者的 48%[12]。肿瘤坏死率是预测生存的重要因素，根据新辅助化疗后肿瘤坏死率，可以调整术后联合化疗方案，并成为评估新辅助化疗疗效的重要指标。

ADM、DDP、HD-MTX 和IFO 被认为是最有效的骨肉瘤化疗药物，目前所有骨肉瘤一线化疗方案中均包括 ADM[13-14]。 ADM 属于蒽环类药物，是广谱抗肿瘤药，除了在骨肉瘤化疗中一线使用外，也在多种肿瘤治疗中使用[15-17] 。其常见毒性为骨髓抑制、黏膜炎、恶心呕吐、脱发和心脏毒性等。其心脏毒性与总累积剂量有关，当累积剂量达到 550 mg/m2后，心力衰竭发生率显著增加。有文献报道,接受蒽环类药物治疗的患儿尽管暂时无任何临床症状，也属远期慢性心力衰竭高危人群，其远期充血性心力衰竭、心包疾病和瓣膜异常的相对危害增加 2~5 倍[18] 。因而，降低蒽环类药物的毒性反应一直是临床研究的重要目的。

PLD 表面含有亲水聚合物，可以减少脂类双分子层与血浆组分之间的相互作用，逃避人体免疫系统识别，延长 ADM 在血液循环中的时间。蒽环类脂质体在毛细血管紧密结合处不易被释放，聚乙二醇化可保护蒽环类脂质体，减少其被心肌细胞吸收，从而减少蒽环类药物对心脏的不良反应[5]。目前，PLD 已经代替ADM 被广泛应用于多种肿瘤的治疗中[3.19-20]，但在骨肉瘤化疗中使用 PLD 鲜有报道。

Nielsen 等[21] 报道了 PLD 联合 IFO 治疗晚期转移性软组织肉瘤的 I期临床研究，PLD 推荐剂量为30 mg/m2,其剂量限制毒性主要为骨髓抑制和过敏反应。EORTC 软组织和骨肉瘤组的一项Ⅱ 期临床试验显示，治疗晚期软组织肉瘤的 2 组患者中，一组使用PLD 50 mg/m2,每 4 周重复方案;另一组使用 ADM75 mg/ m2,每 3 周重复方案,2 组有效率差异无统计学意义，PLD 组严重不良反应发生率相对较低[22] 。基于以上报道，本研究选择 PLD 50 mg/m2用于骨肉瘤新辅助化疗，替代常规使用的 ADM 60~75 mg/m2，ADM 组和 PLD 组术后 Huvos 法检查肿瘤坏死率，坏死率≥90%病例分别为 47.3%和 50.0%，表明在骨肉瘤新辅助化疗中 PLD 50 mg/m2 替代 ADM 60~75 mg/m2在抗肿瘤活性方面等效。

本研究结果显示，患者最常见的不良反应为恶心呕吐,严重呕吐发生率为 84.7%(133/157)，ADM 组(88%)与 PLD 组(80%)发生率差异无统计学意义，但其发生率远高于 EORTC 研究中严重呕吐发生率的1%[22] ,考虑是 DDP 与 ADM/PLD 联合使用增加了胃肠道毒性。白细胞减少也是发生率较高的不良反应，ADM组发生率为 71%，PLD 组为 27%，发生率也明显高于 EORTC 研究的 ADM 组(59%)和 PLD 组(2%)[22],这也与本组患者为联合用药有关。与以往研究结果类似[6.22-23]，ADM 组白细胞减少发生率明显高于 PLD 组，表明 PLD 血液学安全性优于 ADM。手足综合征也是报道较多的 PLD 药物不良反应，但本研究未观察到手足综合征，可能因为本化疗方案为联合用药，PLD 只使用一次，而以往研究表明，手足综合征为剂量限制性毒性[24],其出现与用药次数和剂量强度有关[19]。文献报道 PLD 心脏毒性仍然较常见，但与普通蒽环类药物相比，发生率和严重程度明显下降[4]。本研究仅观察到 PLD 组药物的心脏毒性 1 例，有心前区不适症状，但心电图反应、超声心动检查均正常。

综上所述，骨肉瘤新辅助化疗中 PLD 50 mg/m2替代 ADM 60~75 mg/m2,可以获得不差于 ADM 组的肿瘤坏死率，且不良反应明显降低。但 PLD 替代ADM 是否可以获得相同的总体生存率? PLD 长期应用于骨肉瘤，在减少不良反应方面是否有更大优势?是否可以利用 PLD 不良反应低的特性，通过增大PLD 剂量进一步提高骨肉瘤患者的肿瘤坏死率，从而达到提高患者总体生存率的目标? 以上方面还需要进一步的前瞻性、随机对照和多中心临床研究证实。

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