【摘要】 对于诱导治疗失败或者复发的年轻霍奇金淋巴瘤患者,自体造血干细胞移植 (autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)是标准的挽救策略,在近50%的病例中有效。移植时的缓解程度与预后最为相关,完全缓解的患者可以获得更好的疗效。因此,移植前应用的一线挽救性治疗方案除了需要考虑产生高质量的疗效之外,还要兼顾不产生过度骨髓毒性和不影响外周血干细胞动员这两个要素。从这个意义上说,在常规治疗方案中加入对霍奇金淋巴瘤有效 的新药 (如维布妥昔单抗和抗程序性死亡受体1抗体)可能有助于提高完全缓解率。优化预处理方案和自体移植后巩固治 疗是改善移植结局的两种重要手段,特别是对于表现出早期复发或进展的高危特征的患者。本文就霍奇金淋巴瘤患者auto-HSCT疗效相关因素进行综述,旨在为改善auto-HSCT失败高风险患者预后提供新思路。

【关键词】霍奇金淋巴瘤;自体造血干细胞移植;维布妥昔单抗;抗程序性死亡受体1抗体

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) is the standard salvage strategy for young patients with Hodgkin lymphoma (HL) who have failed induction therapy or relapse after remission and is effective in nearly50% of cases. The quality of response at the time of transplantation is most relevant to prognosis ,and patients in complete remission have better outcomes. Therefore, the first-line, salvage regimen to be applied prior to transplantation needs to be balanced with the need to produce high-quality efficacy without excessive myelotoxicity and without compromising peripheral blood stem cell mobilization. In this sense,the addition of newer agents that are effective in HL,such as brentuximab vedotin and anti-programmed death 1 antibodies,to conventional treatment regimens may help improve the rate of complete response.Optimizing conditioning regimen and

Application of a post-autologous consolidate therapy are two important ways to improve the transplant outcome especially for those who show high risk of the characteristics of early recurrence or progression. In this article, the factors related to the efficacy of auto-HSCT in Hl patients are reviewed,aiming to improve the prognosis of patients who have a high risk of post-auto-HSCT failure.

霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma,HL) 是一种好发于年轻人的肿瘤,治愈率高,10年总生存率超过80%,但仍有20% ~30%患者在一线 治疗后出现疾病复发,亦有10%左右的患者对初 始治疗耐药。虽然新药层出不穷,且取得了非常 显 著 的 疗 效, 但 二 线 解 救 方 案 达 到 完 全 缓 解 (complete remission,CR)后 序 贯 自 体 造 血 干 细 胞移植 (autologous hematopoietic stem cell transplatation,auto-HSCT)目前被认为是复发/难治（relapsed and refractory,R/R）的年轻HL患者的标准治疗。

研究表明,基因突变、表观遗传学改变和免疫 异常等多项因素参与 HL的耐药和复发,与不良预 后相关。CheckMate205试验的一项生物标志物子研 究发现,疾病进展的患者9p24.1基因改变水平更 低、程序性死亡受体配体1 (programmed death-lig- and1,PD-L1)表 达 更 低,与 较 短 的 无 进 展 生 存 (progression-free survival,PFS) 相 关[1]。Spina 等[2]发现在难治性经典型 HL (classicalHL,cHL) 中存在更多的 TET2突变,包括新获得的突变,表 明异常 DNA甲基化编程可能是难治性cHL的耐药 机制之一,具有潜在的治疗意义。利用免疫组化检 测基 线 cHL 肿 瘤 样 本,发 现 程 序 性 死 亡 受 体 1 (programmed death-1,PD-1)和 PD-L1的共表达与 接受多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪化疗 的初 诊 cHL 患 者 的 较 差 总 生 存 (overall survival, OS)和PFS相关[3]。Lamaison等[4]发现包含 TNFSF11、IL15、CXCR3、CD79A 等在内的19个免 疫基因,可以在诊断时预测是否复发。此外,R/RcHL患者免疫治疗前淋巴结样本中 CD163低表达 (<9%)的患者 PFS较差[5]。 

尽管采用强化治疗,仍有50%左右患者会发 生auto-HSCT 后进展,多发生在移植后 2~3 年 内,且大多与提示高危疾病的临床参数有关,如 初始诱导失败、初始应答时间小于3个月、诱导后 12个月以内复发、存在结外病变、B 症状或复发 时侵袭性强、挽救治疗耐药和移植时有残留疾病 者。历史数据表明,auto-HSCT 失败的患者预后 非常差[6],至少80%的高危复发患者在5年内死 亡;并且,移植后缓解持续时间越短,存活的概 率越低。为了进一步提高移植效果,改善患者预 后,可采 取 以 下 措 施:① 提 高 移 植 前 缓 解 深 度; ②加强 预 处 理;③ 进 行 串 联 移 植 形 成 强 化 效 应; ④进行移植后巩固治疗。 

传统二线解救方案多为以铂类或吉西他滨、苯达莫司汀为基础的化疗方案,客观缓解率为70%~100%,CR率为17%~75%[7]。目前尚无 研究对比不同挽救方案的有效性。化疗方案的选 择应根据初始治疗方案、增加累积非血液学毒性 的风险以及获取干细胞的可能性进行调整。为了 提高移植前缓解深度,现在已有多项研究将新药 加入挽救方案:如抗 CD30 抗体-偶联药物维布妥 昔单抗 (brentuximab vedotin,BV)、抗PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。在接受auto-HSCT 巩固治疗的患者中,BV 联合铂类为基础的 化疗[8]、苯达莫司汀[9]、纳武利尤单抗[10]作为二 线方案,可达到67%~83%的CR率,3年PFS率 可达67%~91%。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗 联合铂类或吉西他滨为基础的化疗可取得87% ~ 95%的 CR 率,2年 PFS率可达88%~100%[11-12]。 研究表明抗PD-1单抗可提高cHL患者对化疗药物 的敏感 性[13]。一项多中心回顾性研究发现auto-HSCT前接受抗PD-1单抗为基础方案的 R/RcHL 患者,18个月的PFS率为81%[14]。Advani等[15]将该中心2011—2020年接受auto-HSCT 前 BV 或抗 PD-1单抗治疗的 R/RcHL患者与2001—2010年间 auto-HSCT前采用铂类为基础化疗的患者进行对比, 前者的4年 PFS率远远优于后者 (91%比66%)。 这些证据都支持将BV或抗PD-1抗体为基础的治疗 作为auto-HSCT前的二线治疗,尤其是对于原发难 治 (诱导治疗未能达到CR)的患者。

挽救性化疗后外周血干细胞动员的疗效较好, 时机取决于患者和治疗因素。考虑到外周血干细 胞动员失败的潜在风险,一般2~3个挽救化疗疗 程后进行正电子发射计算机断层显像 (positron emission tomography-computed tomography,PETCT)评估,评估为 CR 的患者进行动员采集干细 胞;二线挽救化疗 2~3 个疗程未达 CR 的患者, 给予2~3个疗程的三线治疗,通常包含无交叉耐 药的药物 (如吉西他滨、长春瑞滨、脂质体多柔比星或苯达莫司汀)。在这种情况下,BV 单药或 联合化疗可有助于达到 CR。 

动员方案一般采用挽救性化疗方案联合粒细胞集落刺激因子,失败的患者可采取稳态动员。一项采用不同挽救化疗方案加粒细胞集落刺激因 子进行 R/R淋巴瘤患者外周血干细胞动员的回顾 性研究显示,87.2%的患者一次动员成功 (>2× 106 CD34+ 细胞/kg体重),58.8%的患者一次动员 获得>5×106 CD34+ 细胞/kg体重,既往化疗线数 与动员失败之间无统计学差异,既往放疗史可能 影响动员结果[16]。 

预处理是强化治疗的关键,因为它对残留淋 巴瘤细胞发挥高度毒性作用。预处理对骨髓的毒 性作用会通过外周血造血干细胞的输注在几周内 得以恢复。BEAM (卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞 苷、美法仑)是 HL 患者最广泛使用的预处理方案,其次是CBV(环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷)、BuCy(白消安、环磷酰胺)和以全身照射 (total body irradiation,TBI)为基础的方案。最近 一项回顾性研究纳入1012例HL患者,分析不同预处理方案的效果,结果显示,BEAM方案较其他方案显示出更好的OS和PFS[17]。其他多项研究也得 出相同的结论[18]。另一项研究利用GemBuMel(吉西他滨、白消安、美法仑)方案中几种药物对DNA损伤修复的抑制来发挥协同作用[19-20],验证了该方案在难治及中度风险HL患者中的效果,其较BEAM方案显示出更好的预后(2年PFS率分别为65%比51%,2年OS率分别为89%比73%)[21]。

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