【摘要】 原发性皮肤淋巴瘤是一组异质性疾病，具有独特的临床表现及组织学特征，部分亚型的诊断与治疗存在挑战。2023 年 12月美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 更新发布了《NCCN 指南:原发性皮肤淋巴瘤(2024年第1版)》，与 2023 年版指南比较，此次更新主要集中于诊断评估原则、分期标准、不同分期覃样肉芽肿的治疗原则及对放疗的建议等方面。本文结合我国原发性皮肤淋巴瘤的诊疗现状及特点，对该指南的主要推荐内容进行解读，以促进其在我国临床实践中的应用。

【关键词】原发性皮肤淋巴瘤，覃样肉芽肿:NCCN 指南:指南解读

Primary cutaneous lympomas are a group of non-Hodgkin's lymphomas originating from the skin , with unique clinical and histological features. In December 2023 , the National Comprehensive Cancerhe Clinical Practice Guidelines for Primary Cutaneous LymphomasNetwork ( NCCN) updated and releasededition of the Cuidelines , this update mainly focuses on the princi( Version I. 2024). Compared to the 2023ria, treatment principles for mycosis fungoides ( MF) at differentples of diagnostic assessment , staging critstages , and recommendations for radiotherpy. In conjunction with the current situation and characteristics ofthe diagnosis and treatment of primary cutneous lymphoma in our country , this article interprets the main rec-ommendations of the Guidelines to promotethe application of clinical practices in our country[ Key words] primary cutaneous lymphomamycosis fungoides ; NCCN guidelines ; guideline interpretation

原发性皮肤淋巴瘤是一类具有特殊临床表现以及分子生物学特征的淋巴瘤，在淋巴瘤分类中作为独立的一组疾病。根据肿瘤细胞来源不同，可分为原发性T cell lymphoma皮肤T细胞淋巴瘤 cutaneous T cell lymphoma CTCL) 和原发性皮肤 B 细胞淋巴瘤( cutaneous B cell lymphoma，CBCL)，前者包括 10 余种亚型，其中蕈样肉芽肿 ( mycosis fungoides，MF)、Szary 综合征( Sezary syndrome，SS) 及原发性皮肤 CD30T 细胞淋巴增殖性疾病较为常见 (占比 90% )[门，后者主要包括原发性皮肤边缘区淋巴瘤(primary cutaneousmarginal zone lymphoma，PCMZL)、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 ( primary cutaneous follicle center lymphoma，PCFCL) 和原发性皮肤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型( primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, legtype，PCDLBCL，LT) 3 种亚型。

美国国立综合癌症网络 ( National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 是由 33 家权威癌症中心组成的学术机构，其发布的肿瘤临床实践指南得到全球临床医生的广泛关注。2023 年 12 月，NCCN 更新发布了《NCCN 指南: 原发性皮肤淋巴瘤 ( 2024 年第1版) 》 (下文简称“指南” )[2]，该指南基于循证医学证据和最新研究进展提出了针对上述原发性皮肤淋巴瘤主要亚型的诊断、评估、辅助检查、分期及治疗相关建议，为临床医生提供了具有指导意义的规范化诊疗策略。与 2023 年版指南比较，此次更新主要集中于诊断评估原则、分期标准、不同分期 MF 的治疗原则及对放疗的建议等方面。本文结合我国原发性皮肤淋巴瘤的诊疗现状与特点，对指南的主要推荐内容进行解读，以帮助读者更好地理解其核心要点。

MF 是最常见的皮肤 T细胞淋巴瘤，大多数患者在早期表现为皮肤红斑、斑块，病情通常进展缓慢.进展期可能出现红皮病、皮肤肿物以及淋巴结、血液或其他脏器受累。SS 是一种白血病型皮肤 T 细胞淋巴瘤，以红皮病和外周血出现异型淋巴细胞 (Sezary细胞) 为主要特征[3]。

MF/SS 的诊断需根据临床表现、病理检查结果、免疫组化染色和 TCR 基因重排检测进行综合判断。(1) 组织病理检查:指南强调在进行皮肤活检前应至少暂停局部治疗 2~3 周，以减少治疗对诊断的影响。若病理结果不具有诊断价值或与临床表现不一致，应重复活检。 (2) 免疫组化染色:常规包括 CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD30。对于诊断困难的患者，还可进行 CD25、CD56、TIA1、颗粒酶 B、TCR-B、TCR-8、CCR4、CXCL13、ICOS、PD-1 检测。MF/SS 肿瘤细胞典型的免疫表型为 CD2*、CD3*、CD4*、CD5*、CD7~、CD8~，但少数情况下可见 CD8*变异型。发生大细胞 (超过 25%的肿瘤细胞为大细胞) 转化时可见 CD30。(3) TCR基因重排检测:检测到 TCR 基因克隆性重排有助子明确 MF/SS 诊断，可辅助鉴别 MF/SS 与炎症性疾病。(4) 外周血流式细胞分析: 若皮损广泛而病理表现不具有诊断意义，应进行外周血 Sezary 细胞检测。

查体时应对患者的皮损类型 ( 斑片、斑块、肿瘤或红皮病) 和所占的体表面积进行评估。此外应进行浅表淋巴结和腹部触诊，以评估是否存在淋巴结肿大或肝脾肿大，对于可疑皮肤外受累的部位，应进行手术活检或穿刺活检。如活检结果不具有诊断意义或与临床表现不一致，则应重复进行活检。指南新增了“活检结果与临床表现不一致”这一重复活检指征。

实验室检查应包括血常规、包含乳酸脱氢酶( lactic dehydrogenase，LDH) 在内的生化检查、TCR基因重排检测，T2~T4 期或怀疑皮肤外受累的患者还应进行流式细胞分析以检测异常表型的T细胞亚群。

影像学检查推荐胸腹盆增强 CT 或 PET/CT。对于分期≥T2b (表 1)、亲毛囊性 MF、存在大细胞转化、可触及淋巴结肿大或实验室检查结果异常的患者，应进行 PET/CT 查。

采用 TNMB 分期方法对 MF/SS 进行分期[4]，在淋巴结、血液及脏器受累情况的评估方面，与上一版指南相比，指南根据肿瘤细胞的克隆性与皮肤是否一致以及受累脏器的类型进一步细化了分期规则(表 1)。

对于皮肤 （Ｔ） 分期， 指南强调， 如在初始评估时分期为 T4，在治疗期间皮损面积缩小并不改变分期。在评估血液受累情况时，淋巴细胞减少症 (淋巴细胞数目<1000/uL) 患者应通过异常淋巴细胞数目和异常淋巴细胞百分比进行评估，以避免低估异常淋巴细胞负荷。

MF/SS 的临床分期 (表 2)[4] 由 TNMB 分期决定且与治疗方案的选择密切相关。大细胞转化是一种组织学特征，在各分期均可能出现，由于发生大细胞转化的患者通常需要更为积极的治疗，因此指南在临床分期系统中将大细胞转化作为独立分类，并单独给出治疗建议。

MF/SS 的治疗以缓解症状、控制病情、延缓进展为目标。目前大多数治疗方法在停止治疗后不能获得持续缓解，除异基因造血干细胞移植外，其他疗法均无法治愈，治疗方案详见图 1。在选择治疗方案时，应根据患者的症状、分期.耐受性及治疗目标制订个体化方案。分期V期、年龄>60 岁、存在大细胞转化以及 LDH 升高是 MF/SS 预后不良的独立危险因素，应给予更为积极的治疗[5]初始治疗建议首选皮肤定向治疗  skin-directedtherapy，SDT) 和耐受性良好、无累积毒性、免疫抑制程度较轻和/或疗效较好的系统治疗，需化疗的患者应首选单药化疗。系统治疗可联合 SDT 以提高疗效。

指南建议 IA 期患者首选 SDT，可单独使用或多种 SDT 联合应用。推荐的治疗方案包括: D外用糖皮质激素。在外用糖皮质激素时，应关注皮损部位和使用时间，薄嫩皮肤长期使用强效糖皮质激素可能导致全身吸收和皮肤萎缩等不良反应。口周、眶周等部位的皮损，可使用钙调磷酸酶抑制剂 (如此美莫司 )代替。2全身紫外线 B (ultraviolet B，UVB) 或窄谱紫外线 B ( narrow band ultraviolet B，NB-UVB) 光疗根据美国皮肤淋巴瘤协会的建议，UVB 起始治疗频率为每周 3 次，皮损完全消退后应维持当前治疗频率及剂量治疗 1~3 个月，此后可缓慢降低治疗频率直至停止治疗，建议该阶段应至少持续 3 个月[6].3外用氮芥。氨芥凝胶已被美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration，FDA) 批准用于早期MF 的局部治疗，临床研究显示，氨芥凝胶的治疗有效率为 59%[7]。指南对氮芥的使用方法进行了更新由于氨芥可能引起皮肤刺激症状，初始使用频率应低于每日 1 次，可联合外用糖皮质激素以减轻刺激症状。氮芥可单独使用或与其他 SDT 联合使用，如与光疗联合治疗，应在照光后使用氮芥。@外用卡莫司汀。卡莫司汀可用于斑片或斑块期 MF 的治疗，一项临床研究显示，卡莫司汀治疗 T1 期 MF 的有效率为92%[8]。卡莫司汀对局部皮肤的副作用较小，但可能出现全身吸收，导致骨髓抑制的风险增加。6外用维A 酸类药物。指南推荐的外用维 A 酸类药物包括贝沙罗汀和他扎罗汀。贝沙罗汀凝胶是唯一被 FDA 批准用于 MF/SS 的外用维 A 酸类药物，治疗早期 MF 的总体有效率为 63%[9]。维 A 酸类药物可能引起红斑脱屑等皮肤刺激症状，应尽量避免用于间擦部位及面部。6局部放疗。常用剂量为 8~12 Gy，局部低剂量放疗是缓解病情的手段之一，常与其他治疗联合使用。O外用咪峰莫特。咪峰莫特推荐小范围用于较顽固的皮损。

对于 SDT 治疗效果不佳的患者，可使用系统治疗联合 SDT，该阶段患者的系统治疗以免疫调节类药物为主，指南推荐的治疗方案包括: D干扰素( interferon，IFN)。IN 包括 IFN-a、IFN-B、IFN-Y，在MF 的治疗中以 IEFN- 最为常用，皮下注射起始剂量通常为 300 万单位/次，每周 3 次，根据治疗反应可逐渐增加或减少剂量[10]。当 IN- 不可用时，指南建议选择IFN-y-1b。@甲氨蝶岭 (methotrexate，MTX)。低剂量 MTX 是 MF 系统治疗中最常用的单药化疗药物，低剂量 MTX 副作用相对较小，可作为初始系统治疗选择，常用剂量为5~25 mg/次，每周1 次[0]。3贝沙罗汀。贝沙罗汀属于维 A 酸类药物，在一项针对难治性早期 CTCL 患者的临床试验中，口服贝沙罗汀每日300 mg/m的整体缓解率为 54%[1]。目前贝沙罗汀在国内尚未上市，可使用阿维 A 或异维 A 酸替代。体外光化学疗法 (extracorporealphotopheresis，ECP)。ECP 可用于在早期出现血液受累 (B1 期) 的患者。

ⅠＢ～ ⅡＡ 期患者的治疗以 ＳＤＴ 为主。 对于皮损面积较小或以斑片为主的患者，治疗选择与 I A 期类似。对于应答不充分(未达到部分缓解或全部缓解 )的患者，上一版指南建议按照皮肤肿瘤负荷较重的情况进行治疗，新版指南新增了再次尝试初始治疗方案的建议。

如皮损面积广泛或以斑块为主，指南建议首选的治疗方案包括:D全身 UVB 或 NB-UVB 光疗:2补骨脂素长波紫外线 ( psoralen plus ultraviolet A，PUVA)或长波紫外线 ( ultraviolet A1，UVA1) 光疗;3外用糖皮质激素，@外用氮芥，全身皮肤电子束疗法 ( total skin electron beam therapy，TSEBT)。在进行光疗时，应注意紫外线的累及剂量与部分皮肤肿瘤的发病风险呈正相关，PUVA 的风险相对更高，在治疗前应评估患者的风险与获益。

对于皮肤肿瘤负荷较重、有血液系统受累或对SDT 治疗反应不佳的患者，可联合使用系统治疗。首选的治疗方案除 IA 期推荐的系统治疗方案外，还句括:D维布妥昔单抗 ( brentuximab vedotin，BV)。BV 是一种以 CD30 为靶点的抗体偶联药物，一项 I期临床研究显示，28 例接受 BV 治疗的 MF 患者中总体有效率为 54%[2]。BV 已被批准用于接受过系统治疗的 CD30*MF 成年患者。@莫格利珠单抗 (mogamulizumab)。莫格利珠单抗以 CCR4 为治疗靶点，已被批准用于接受过至少1 次系统治疗的复发或难治性MF/SS 成年患者。一项亚期临床试验结果显示，接受莫格利珠单抗治疗的 MF/SS 患者中位无进展生存期为 7.7 个月[13]。3组蛋白去乙酷化酶抑制剂 ( his-tone deacetylase inhibitors， HDAC)。指南推荐的HDACi 包括罗米地辛和伏立诺他，但均未在国内上市，目前我国自主研发的西达本胺可供临床使用，已被批准用于接受过至少 1 次全身化疗的复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者。@化疗。对上述系统治疗反应不佳的患者，可考虑单药化疗，常用方案包括吉西他滨、多柔比星脂质体和普拉曲沙。6其他靶向治疗药物。指南推荐的其他靶向药物包括阿仑单抗和帕博利珠单抗。阿仑单抗是一种针对 CD52 的人源化 IgGl抗体，一项针对亚~V期 MF/SS 患者的临床研究显示，总体有效率为 55%[14]，阿仑单抗目前尚未在国内上市。帕博利珠单抗是一种抗 PD-1 免疫检查点抑制剂，24 例接受帕博利珠单抗治疗的I B~IVB 期MF/SS 患者中，总体有效率为 38%[15]。帕博利珠单抗已在国内上市，但尚未获批用于 ME/SS 的治疗。

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