APG-2449(见图9) 是一种口服活性ALK/ROS1/FAK 抑制剂，对激酶的抑制效果优越 [31-33](见表 7)。在携带野生型或 ALK/ROS1 突变体的 NSCLC 小鼠中，APG-2449 表现出强大的抗肿瘤活性，其体内药动学和药效学之间存在相关性。在 FAK 靶点中，APG-2449 可减少 CD44+和醛脱氢酶 1阳性(ALDH1+ ) 癌症干细胞群，包括对卡铂不敏感的卵巢肿瘤，使卵巢异种移植肿瘤对紫杉醇增敏。综上所述，APG-2449 在人类NSCLC 和卵巢肿瘤模型中都具有有效且持久的抗肿瘤活性 [31]。目前，一项关于 APG-2449 I期临床试验(NCTO3917043) 正在进行中，以评估其在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效 [34]。

APG-2449(见图9) 是一种口服活性ALK/ROS1/FAK 抑制剂，对激酶的抑制效果优越 [31-33](见表 7)。在携带野生型或 ALK/ROS1 突变体的 NSCLC 小鼠中，APG-2449 表现出强大的抗肿瘤活性，其体内药动学和药效学之间存在相关性。在 FAK 靶点中，APG-2449 可减少 CD44+和醛脱氢酶 1阳性(ALDH1+ ) 癌症干细胞群，包括对卡铂不敏感的卵巢肿瘤，使卵巢异种移植肿瘤对紫杉醇增敏。综上所述，APG-2449 在人类NSCLC 和卵巢肿瘤模型中都具有有效且持久的抗肿瘤活性 [31]。目前，一项关于 APG-2449 I期临床试验(NCTO3917043) 正在进行中，以评估其在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效 [34]。

WX-0593（Iruplinalkib）（见图 10）是齐鲁制药有 限公司开发的第二代 ALK 和 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，具有有效性、选择性、口服活性、耐受性良好 等优势 [35-38]。激酶以及细胞数据表明（见表 8、9）， WX-0593 能有效抑制激酶以及细胞的抗增殖活性 [39]。 WX-0593 在 ALK 阳性和 ROS1 阳性 NSCLCⅠ期临 床试验（NCT03389815）中显示出明显的安全性和有效性。值得注意的是，出于安全性考虑，在Ⅰ期研究中已经实施了引入期，并且确定了 WX-0593 推荐的 Ⅱ期剂量（RP2D）为 180 mg·d－1 口服一次，引入期为 60 mg·d－ 1 口服一次 [40]。Ⅱ期 INTELLECT 研究显示，WX-0593 的 ORR 和 PFS 优于或类似于其他 第二代 ALK-TKIs（例如 Ceritinib 和 Brigatinib）[41-44]。

化合物（＋）-81（见图 11）是一种 ALK/EGFR 双抑制剂，可阻断 EGFR 和 ALK 的磷酸化 [45]。化合物 （＋）-81 分别抑制 ALK/EGFR 突变体，对H1975细胞中的EGFRL858R/T790M 和 BaF3 细胞中的 EML4-ALK 的 IC50 分别为 3 nmol·L－ 1 、2 nmol·L－ 1 （见表 10）。在与 EGFR 结合中，嘧啶环中的氮原子与 Met793 形 成氢键；在与 ALK 的结合中，嘧啶上的氯原子与磺 酰基上的氧原子分别与 Glu1197、Met1199 形成氢键 相互作用，这些结果表明该化合物对 EGFR 和 ALK 激酶均具有良好的抑制活性。此外，化合物（＋）-81 还能诱导肿瘤细胞凋亡和 G0/G1 细胞周期阻滞，抑制 肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，在多种肿瘤模型中显著 抑制肿瘤生长。这些结果突出了化合物（＋）-81 在非小细胞肺癌中抑制 ALK 重排和 EGFR 突变的分化潜力。

化合物 C01 是一种 ROS1 和 ALK 双重抑制剂（见表 11），螺旋衍生物化合物 C01 对激酶以及细胞具有显著的活性 [46]。此外，分子对接研究表明（见图 12），引入螺旋基团可以降低 ROS1G2032R 溶剂区具有庞大侧链（精氨酸）的空间位阻，氨基吡啶支架与关键氨基酸残基之间形成两个氢键，氨基上的 NH 与 Glu2027 形成氢键，吡啶上的 N 与 Met2029 形成氢键，这解释了化合物 C01 对耐药突变体的敏感性。这些结果为产生抗 Crizotinib 耐 药的 ROS1/ALK 双抑制剂研究指明了方向。

综上所述，第一，获得批准的药物可能仍然 存在一些问题，比如耐药性问题，新的化合物有 望找到解决问题的方法；第二，不断发现新的耐 药机制，因此，与相关靶点或配体的未知机制需要更多的研究；第三，除了 ALK 抑制剂的开发 外，与其他靶点如 MET、ROS1 或 FAK 等双靶点或三靶点抑制剂的开发，还有许多相对靶点等待探索。因此，ALK 抑制剂的持续发展是有希望 的，并且有潜力解决耐药性问题。

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