HCT 是指将任何供体类型和来源的造血干细胞(HSC)给予受体以全部或部分重新填充和替换造血系统的治疗手段。造血细胞移植的造血干细胞可以来源于骨髓、外周血或脐带血[39]。自体干细胞移植(auto-HSCT)是治疗 R/RDLBCL患者的潜在治愈性方法。HERRERA 等[40]的一项回顾性研究显示，在接受 auto-HSCT 的 117例 DLBCL患者中，其中 52 例为 DEL,与非 DEL患者相比，DEL 患者的 4年 PFS 率分别为48.0% vs59.0%(P=0.049),4年 OS 率分别为56.0%和67.0%(P=0.10)。该研究结论提示 DEL患者并不能通过自体干细胞移植获益。同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)作为强度更大的移植技术，即使在自体造血干细胞移植失败后，也可以在部分难治性 DLBCI患者中产生持久的缓解[1]。KAWASHIMA 等[42] 的患者中产生持久的缓解[41] 。KAWASHIMA 等[42] 的一项单中心回顾性分析显示，接受了同种异体造血干细胞移植的 37 例双表达性淋巴瘤患者的 2 年 PFS 率和 OS 率低于非双表达性淋巴瘤患者(P<0.05)。这一结果提示在 DEL患者中同种异体造血干细胞移植预后较差。在另一项共纳入 78 例 DLBCL患者(其中47%的患者被诊断为 DEL 患者)的多中心回顾性研究发现，与非 DEL 患者相比，接受了 allo-HSCT 的DEL 患者的 4 年 PFS 率或 OS 率无明显差异(P>0.05)[43]。因此,造血干细胞移植在 DEL 的疗效可能还需要更多的大样本前瞻性实验来证明。

造血干细胞移植未治愈，或者受到其他因素影响不能接受 HSCT 或挽救化疗失败的 DEL 患者可考虑接受 CAR-T 的细胞免疫治疗[44]。CAR-T 细胞疗法通过基因工程技术来改造 T细胞，使其获得识别肿瘤细胞的能力，从而特异性地杀伤肿瘤细胞。CAR 是一种靶向抗原蛋当受体，CAR 结构主要由胞外抗原识别域、细胞膜上的铰链与跨膜结构域、胞内信号转导区 3 个部分组成。当表达 CAR 的 T 细胞与其同源抗原结合时，可通过跨膜区向胞内结构域逐级传递活化信号,引起 CARs 依赖的细胞活化及针对靶细胞的杀伤毒性作用,这一过程也同时伴随大量细胞因子的释放。通过上述共刺激分子结构可扩增信号传递的作用,引起对靶细胞杀伤作用的放大效应[45-46] 。抗 CD19 是 CAR-T 细胞治疗的最佳靶点，因为它在多种 B 细胞肿瘤中表达，并且在健康组织中的表达有限[47]。在两项Ⅲ期临床研究中，与造血干细胞移植相比,靶向 CD19 的嵌合抗原受体 CAR-T 细胞治疗在高危复发难治的 DLBCL患者中显示出显著改善 PFS,OS 的趋势[48-49]。在一项单臂、多中心、I~Ⅱ期临床试验中,接受 CAR-T 治疗的 33 例双表达和高级别 B 细胞淋巴瘤患者中，30 例(91.0%)通过研究者评估达到 ORR,23 例(70.0%)达到 CRC[50]。这一结果表明,对于 DEL 患者来说,CAR-T 细胞疗法是一种可行的治疗选择。

维泊妥珠单抗(Pola)是一种抗体—药2.5物结合物，由抗 CD79b 单抗与微管抑制剂单甲基金葡胺 E 结合而成。TILLY 等[51] 的一项 Ⅰb~Ⅱ期的临床研究纳入了 66 例初治 DLBCL患者，在可获得IHC 的 41 例患者中,有 13 例患者为 DEL。在接受了Pola 联合免疫化疗的 13 例 DEL患者中，ORR 率为92.0%,其中 9 例患者达到 CR。此外，TILLY 等[52]研究比较了 pola-R-CHP 与 R-CHOP 在 DLBCL 患者中的疗效差异，该研究共纳入了 879 例 DLBCL 患者(其中 DEL 患者 290 例),中位随访 28.2 个月后，POLA-R-CHP 组的 2 年 PFS 率高于 R-CHOP 组(76.7% vs.70.2%)。由于这项试验不是为了比较患者亚组的无进展存活率而设计，同亚组间 Pola-R-CHP 治疗效果的异质性需要在未来的试验中进行评估。总之 Pola 在 DEL 患者中是一个有前途的新药。

Loncastuximab(Lonca)是一种人源化抗 CD19的 ADC 药物，一项Ⅱ期临床研究共有 179 例 R/RDLBCL接受了 Lonca 的单药治疗，（其中 20 例为DEL患者),在整个队列中，共有 70 例患者达到完全缓解或部分缓解(总缓解率为 48.3%);35 例完全缓解，35 例部分缓解[53]。遗憾的是该研究并未对 DEI患者进行亚组分析，但不可否认的是,Lonca 可能是未来 DEL患者治疗的一个新方向。

Tafasitamab 为靶向 CD19 的 FC 结构域优化的新型人源化单克隆抗体,2020 年在美国获批与来那度胺联合用于治疗 R/R DLBCL 患者，多项临床试验已经证明其可以在 R/R DLBCL患者中的疗效[54-55]。然而,现有研究尚未有 DEL 患者相关数据,期待有更多的临床实验来证明其能为 DEL患者带来获益。

贝林妥欧单抗是一种 CD3-CD19 双特异性抗体。可以同时与 B 细胞表面的 CD19 和 T细胞表面 CD3结合,激活内源性 T细胞。在一项Ⅱ/Ⅲ期研究中，41例挽救化疗后未达到 CR 的 R/R DLBCL患者(包括15 例 DEL)给予贝林妥欧单抗治疗，ORR 和 CR 率分别为 37.0%和 22.0%[56] 。虽然贝林妥欧暂未被批准用于 DLBCL 患者,但其也为挽救行化疗失败 DEL患者带来了新的希望。

综上所述，DEL 侵袭性强且异质性明显，具有许多与不良预后相关的临床病理特征。在诊断方面，组织活检仍是目前的金标准，液体活检可以作为非侵人性补充手段用于疾病的早期检测、补充诊断及疗效监测。在治疗方面，DEL患者能否从以 R-DAEPOCH为主的强化疗中受益存在争议，多数的研究提示年轻患者有可能从中获益。对于高危患者,靶向药物联合化疗的方案，如 BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂等有望改善 DEL患者的疗效。上述靶向药物单药联合化疗均在不同程度提高了 DEL患者的CR 率(67.5%~100.0%),其 PFS及 OS 也较传统化疗有了一定的提升,2 年 PFS 率为 72.3%~87.0%,2 年OS 率为 79.0%~92.0%。除此之外，目前的数据显示来那度胺联合伊布替尼及联合化疗的方案在 DEL患者中显示出较单药联合化疗更好的疗效,其 2 年PFS 率及 OS 率分别达到91.3%和96.6%,因此,对于能耐受多药联合化疗的年轻 DEL 患者或高危 DEI患者，多种靶向药物联合常规化疗可能是更好的选择。此外，对于一线治疗失败的 DEL患者，CAR-T或者 allo-HCT 也是 DEL患者的可行治疗选择。Pola、Lonca、tafasitamab 和贝林妥欧单抗等新药作为DEL 治疗新靶点的研究结果值得期待及进一步的临床研究证实。

综上所述,早期识别DEL患者,并给予合适的治疗方案,是进一步提高DEL患者治疗疗效的有效策略。