自身免疫性疾病的预处理方案则以免疫抑制药物为主,比如增加氟达拉滨等药物,以获得清除异常淋巴细胞克隆,在移植后获得良好的免疫抑制作用,达到自身免疫性疾病的长期缓解。因此研究如何优化针对不同疾病的预处理方案,是未来自体造血干细胞移植的重要课题之一。③移植后常见的并发症及处理。auto-HSCT 后植入不良或移植失败指干细胞未能在患者体内成功植入和生长,导致造血功能不能恢复,会影响治疗效果和患者预后。主要原因有干细胞质量差或者数量不足、患者骨髓微环境损伤、感染或营养不良等延后了干细胞的生长植入。植入不良的处理方式,可以考虑再次采集和移植干细胞,采用间充质干细胞治疗,改善骨髓微环境,促进造血干细胞植入;清除残留的血液肿瘤,也许可以减轻对正常干细胞的竞争和抑制,以促进植入[7]。另外一个重要的并发症是移植后免疫功能低下,autoHSCT 的免疫功能缺陷是一个显著的问题,会影响长期预后,降低生活质量。其主要问题在于免疫重建缓慢,其间患者易感染,在应对病原体如细菌、病毒、真菌的能力减弱,特别是对常见病毒如巨细 胞 病 毒、带 状 疱 疹 病 毒 的 免 疫 力 下 降。免疫系统未能完全恢复可能导致原发性恶性肿瘤的复发或二次肿瘤的发生。④ 造血干细胞的质量控制,确保造血干细胞的质量和数量满足移植的需求,是auto-HSCT 成功的关键之一。因此,针对化疗后的造血干细胞采集,需要采用不同的动员方法,比如单纯使用粒细胞集落刺激因子、化疗药物环磷酰胺联合粒细胞集落刺激因子,新型动员剂如普乐沙福等,或者上述方法的联合使用。能够顺利植入的造血干细胞最小计数是 CD34+ (1~2)×106 细胞/kg体重,最佳数目是5×106 细胞/kg体重,如果 CD34+ 数目超过 8×106 细胞/kg体重,并无额外获益。采用程序性冷冻技术,逐步降低温度,结合合适的冷冻保护剂如二甲基亚砜,可以更好保护细胞,提高细胞在冷冻和解冻过程中的存活率。造血干细胞样本冻存在液氮罐中,可以长期存储并保持造血干细胞的活性[8]。在新药研发进入临床治疗、基因编辑技术进步的时代背景下,auto-HSCT 的适应证得到很大的拓展。比如遗传性疾病的基因治疗,使得autoHSCT 在遗传病的基因治疗领域有了新的适用范围。新药的使用,比如维奈克拉联合化疗显著提高了急性粒细胞白血病的早期缓解率,因此,在低危组急性粒细胞白血病中,可以早期达到深度缓解,尽早地采集足够数量和质量良好的造血干细胞,从而促进了auto-HSCT 在低危组急性粒细胞白血病中的治疗价值。应用针对靶点 CD19的嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗 (chimeric antigen receptor T-cell immuno-therapy,CAR-T),使高达40%~60%的难治复发 B 细胞淋巴瘤获得再次缓解,从而获得了auto-HSCT 治疗的时间窗口;同样,新药和 B细胞成熟抗原 CAR-T 的应用,也大幅度提高了多发性骨髓瘤的缓解深度、再次缓解率,因此,auto-HSCT 在血液恶性肿瘤的治疗中,单独或者联合新药物、联合细胞免疫治疗等方法,大幅度提高了上述血液肿瘤的治疗效果,获得了更好的长期无病生存率[9]。

中国auto-HSCT 的发展现状:据中国造血干细胞移植登记数据显示,近15年,中国的造血干细胞移植的例数呈现逐年上升趋势。2008年移植例数不足1 000例,10年 (2018年)后已经增长至近 10 000 例;2022 年 迅 速 增 至 18 000 余 例,2023 年 达 到 21 533 例, 但 是 其 中 异 基 因 移 植14 952 例 (69.5%), 而 auto-HSCT 仅 6 572 例(30.5%)。另外,自体 移 植 的 主 要 病 种 集 中 在 多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤及少部分低危组急性粒细胞白血病中。具体分析2023年auto-HSCT 患者的病种,主要包括多发性骨髓瘤3 195例,淋巴瘤2 430例,急性髓系白血病 223 例,ALL 159 例;该趋势提示auto-HSCT 的数量不足。其中每年初发的多发性骨髓瘤患者绝大多数均未获得一线auto-HSCT 的标准治疗;类似的是,高危组淋巴瘤、低危组急性粒细胞白血病的auto-HSCT 治疗数量也远远不够。显然,未能尽可能将auto-HSCT 作为一线治疗,用于上述疾病,必将降低了上述患者的预期总生存率和无病生存率。即使采取多种包括新药物的联合治疗方法,在缺少 auto-HSCT一线治疗的背景下,上述疾病的治疗疗效显然很难提高至目前的最佳疗效水平。

进一步分析auto-HSCT 患者的年龄分布,65岁以上接受auto-HSCT 的患者,从2022年的283例,增长至2023年的466例,这提示中国的autoHSCT 的年 龄 逐 步 提 高,移 植 的 水 准 逐 步 上 升。因此,即使目前auto-HSCT 的患者数量不足,本技术未能在临床治疗中得到广泛应用,但是在开展auto-HSCT 的移植中心,已经主动将患者的年龄范围进行了扩展,此,auto-HSCT 技术本身,也伴随着质量的主动提升。这也预示着,中国的auto-HSCT 的 技 术 水 平、年 龄 范 围、移 植 数 量、在上述疾病的临床应用,都在逐步提高。

与欧美国家中auto-HSCT 数量显著多于异基因造血干细胞移植数量的现状相比[10-11],中国的血液科医生未来应该更加聚焦于新型的、综合性、精准性的治疗策略的研究和探索。比如,自体干细胞移植结合其他治疗方法,如免疫治疗、靶向治疗等,将进一步提高auto-HSCT的治疗效果;自体干细胞移植结合基因编辑技术修饰造血干细胞,治疗自体免疫性疾病及部分遗传性疾病,不仅提高了疗效和安全性,也进一步拓宽了autoHSCT的适应证。因此,auto-HSCT未来需要关注如下问题并开展相应的科学研究:①移植前化疗方案组合、药物选择、化疗周期等对于干细胞数量和质量的影响;② 建立严格的造血干细胞质量控制标准,改进采集方法、研发更高效的冷冻保存技术,以确保造血干细胞数量和活性;③ 如何优化个体化预处理方案、减轻其对骨髓造血微环境的影响;④移植后并发症的管理和免疫重建问题;⑤建立移植后微小残留病的监测,提前发现及预防复发;⑥建立患者的个性化随访计划,实现长时间的随访管理。

基于此,笔者预测中国auto-HSCT 未来在质量上将会得到显著提高,移植数量也会迎来显著的攀升,主要用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及部分急性粒细胞白血病的治疗。

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