CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中成绩斐然，为众多患者带来了新希望。不过，当试图将这一疗法推广至实体瘤治疗领域时，却遭遇了重重挑战。

CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在血液肿瘤治疗方面取得了重大突破。以白血病和淋巴瘤为例，它通过采集患者自身的T细胞，在体外利用基因修饰技术，为T细胞装上特异性识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体（CAR），将其转化为CAR-T细胞。这些改造后的细胞经扩增后回输到患者体内，能够精准识别并杀伤肿瘤细胞 。

在白血病治疗中，部分复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者接受CAR-T细胞治疗后，缓解率显著提高，甚至实现长期无病生存。对于淋巴瘤患者，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤等，CAR-T细胞疗法也展现出良好疗效，使许多传统治疗手段难以奏效的患者病情得到有效控制 。其成功关键在于血液肿瘤细胞表面存在特异性且相对单一的抗原靶点，如CD19，CAR-T细胞可以高效识别并结合这些靶点，进而发挥强大的杀伤作用。此外，血液肿瘤细胞处于血液循环中，CAR-T细胞能够顺畅地与之接触并开展攻击，无需克服复杂的物理屏障。 

缺乏肿瘤特异性抗原

实体瘤与血液肿瘤不同，缺乏明确且特异性高的抗原靶点。实体瘤中高表达的多为肿瘤相关抗原（TAA），这类抗原不仅在癌细胞表面存在，在正常组织细胞上也有低水平表达 。比如，间皮素在多种实体瘤如肺癌、卵巢癌中高表达，但在正常间皮细胞也有表达。当CAR-T细胞靶向这些TAA时，容易引发“脱靶效应”，攻击正常细胞，导致严重的不良反应，极大地限制了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用安全性和有效性 。

细胞浸润困难

实体瘤形成了致密的团块状结构，其细胞外基质由肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等产生的胶原蛋白、纤连蛋白等组成，为肿瘤构建起一道物理屏障 。这使得CAR-T细胞从血液进入肿瘤组织的过程困难重重，难以有效归巢和浸润。肿瘤血管结构不规则，存在扭曲、狭窄以及高通透性等问题，影响CAR-T细胞通过血管壁进入肿瘤组织。实体瘤还会分泌一系列趋化因子，而CAR-T细胞表面缺乏与之匹配的趋化因子受体，导致其对肿瘤部位的归巢能力较差，无法精准到达实体瘤部位发挥免疫效应 。

肿瘤微环境的免疫抑制

肿瘤微环境是一个高度免疫抑制的环境。肿瘤细胞通过糖酵解代谢，产生大量乳酸，使微环境呈现酸性，同时造成缺氧和营养物质匮乏，这种恶劣环境不利于CAR-T细胞存活和发挥功能 。肿瘤微环境中存在众多免疫抑制性细胞，如髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）等，它们通过分泌精氨酸酶 - 1、活性氧等物质，抑制CAR-T细胞的活性和增殖 。肿瘤细胞还会上调程序性死亡配体 - 1（PD - L1）等抑制受体表达，与CAR-T细胞表面的程序性死亡受体 - 1（PD - 1）结合，启动免疫检查点负调控机制，降低CAR-T细胞活性，导致免疫耐受 。

寻找新的肿瘤特异性抗原

科研人员正致力于挖掘新型肿瘤特异性抗原，例如通过对肿瘤细胞基因组、转录组和蛋白质组的深度分析，结合生物信息学技术，筛选出仅在肿瘤细胞中高表达的抗原 。针对实体瘤中一些突变特异性抗原进行研究，这些突变只发生在肿瘤细胞中，有望成为理想的CAR-T细胞治疗靶点，降低脱靶风险 。

优化CAR-T细胞设计

对CAR的结构进行优化，如改进抗原结合域，提高其与肿瘤抗原的亲和力和特异性；调整胞内信号转导区，增强CAR-T细胞的激活和杀伤功能 。开发通用型CAR-T细胞，通过基因编辑技术敲除CAR-T细胞表面的免疫排斥相关基因，使其可以在不同患者间通用，解决自体CAR-T细胞制备时间长、成本高的问题，同时也便于大规模生产和标准化质量控制 。

联合治疗策略

将CAR-T细胞疗法与免疫检查点抑制剂联合使用，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，增强CAR-T细胞的活性。例如，同时使用抗PD - 1/PD - L1抗体和CAR-T细胞，可提高CAR-T细胞在肿瘤微环境中的存活和杀伤能力 。联合抗血管生成药物，改善肿瘤血管结构，增加CAR-T细胞向肿瘤组织的浸润。贝伐单抗等抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化，为CAR-T细胞进入肿瘤创造有利条件 。

尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中成果显著，但推广至实体瘤治疗仍面临诸多挑战。通过多方面的研究和技术突破，有望克服这些障碍，为实体瘤患者带来更有效的治疗手段，让CAR-T细胞疗法在更广泛的肿瘤治疗领域发挥作用 。