在肺癌的治疗领域，靶向药物的出现为众多患者带来了新希望。奥西替尼，也就是大家常说的 9291，作为第三代针对 EGFR 靶点的靶向药物，在中晚期非小细胞肺癌的治疗中表现出色，尤其是针对 EGFR T790M 突变的患者。它不仅能显著延长脑转移肺癌患者的生存期，对于 EGFR 突变的肺癌患者，一线使用奥西替尼的疗效也优于一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼。

然而，和其他靶向药物一样，奥西替尼也面临着耐药的问题。随着使用奥西替尼的患者逐渐增多，耐药后的治疗选择成为了大家关注的焦点。目前，第四代靶向药尚未上市，那么晚期肺腺癌患者在服用奥西替尼耐药后该如何应对呢？下面为大家详细介绍几种可行的治疗方案。

（适用于缓慢或孤立性进展患者）：

NCCN 指南是全球临床医师广泛认可和遵循的恶性肿瘤临床实践指南。根据指南建议，对于缓慢或孤立性进展的患者，可以继续使用奥西替尼，同时结合局部治疗。例如，当患者出现有症状的脑转移时，全脑放疗是一种有效的局部治疗手段；若存在疼痛症状的单发局限骨转移，转移骨局部放疗能缓解疼痛，控制局部病情发展 。

（适用于多发转移患者）：

如果患者已经使用过一二三代靶向药，且出现进展多发转移，此时可以考虑中断奥希替尼治疗，选择其他全身性治疗方法。化疗是较为常用的选择，其中培美曲塞联合铂类是首选方案。对于肺腺癌患者，还可以选择含铂类的双药联合方案联合贝伐单抗，这一方案在 NCCN 指南中属于 1A 类证据，具有很强的临床证据支持。

（适用于无法进行全身化疗患者）：

当奥西替尼耐药后没有其他可用的靶向药物，且患者因身体状况不能进行全身化疗时，二代靶向药阿法替尼联合西妥昔单抗是一种选择。这一方案也适用于一代二代 TKI 耐药后 T790M 突变阴性的患者。

虽然抗 PD - 1/PDL1 免疫单药治疗在 EGFR 驱动基因阳性患者中的疗效有限，但免疫联合治疗方案在奥西替尼耐药后能发挥一定作用。2018 年 ESMO - ASIA 会议公布的研究结果显示，阿特珠单抗（T 药）+ 化疗 + 贝伐单抗的四药联合方案，其客观缓解率达到 71%，优于 T 药联合化疗或者化疗联合贝伐单抗。欧盟在 2019 年 3 月批准这种四药联合方案用于靶向药均耐药后的后线治疗。

安罗替尼是我国自主研发的多靶点抗血管生成靶向药，在肺癌治疗指南中被推荐用于肺癌三线以上的治疗。对于奥西替尼耐药的肺腺癌患者，可以考虑使用安罗替尼。不过在用药期间，需要密切监测血压及凝血功能，以确保用药安全。

根据基因检测结果选择靶向药克服耐药：奥西替尼耐药的原因较为复杂，主要与旁路激活、下游信号上调、其他位点突变以及小细胞肺癌转化等有关。其中，MET 基因扩增是奥西替尼最常见的耐药原因之一，约占 20% 左右。针对不同的耐药机制，有多种靶向药可供选择。例如针对 MET 基因扩增，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC 替泊替尼等，但部分药物在国内尚未上市，患者可根据自身经济情况选择。针对 EGFR 获得性 C797X 突变，若为反式突变，通常选择一代靶向药联合奥西替尼；若为单突变（即没有 T790M 突变），可再次选择一代靶向药；若为顺式突变，则可以选择布加替尼。布加替尼在 2017 年 4 月被 FDA 批准用于克唑替尼耐药或不能耐受的患者，临床试验表明，它对奥西替尼耐药后的部分 C797X 突变患者同样有效。因此，奥西替尼耐药后，再次进行基因检测十分必要，这样才能更精准地选择合适的靶向药。

奥西替尼耐药虽然给晚期肺腺癌患者的治疗带来了挑战，但通过多种治疗方案的综合运用和科学选择，患者仍有机会延长生存期，提高生活质量。患者在面对耐药问题时，应与医生充分沟通，根据自身病情和身体状况，制定个性化的治疗方案 。